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含氮雜環(huán)廣泛存在于藥物分子中。因此，尋求高效構(gòu)建含氮雜環(huán)的方法，一直以來都是化學家的追求。自1971年Minisci教授報道第一例Minisci反應后，該反應引起了人們的廣泛關(guān)注。Minisci反應是指親核自由基對質(zhì)子化的含氮雜環(huán)進攻的過程。目前產(chǎn)生親核自由基的方法有許多，其中，光催化手段在研究中大放異彩，很多前體如醇、酯、羧酸、氧化還原活化酯等都可以用來產(chǎn)生親核自由基。然而，不對稱Minisci反應卻一直以來充滿著挑戰(zhàn)。

在過去報道的不對稱Minisci反應的研究中，一般采用引入手性輔基而后親核加成，或者不對稱氫化而后串聯(lián)多步反應的策略構(gòu)建手性的α-含氮雜環(huán)胺類化合物（Scheme 1A）。然而，這些策略均需要對底物進行預官能團化，因此往往需要較多的步驟。在此，Phipps教授將光催化與手性磷酸催化結(jié)合起來，從含氮雜環(huán)類底物直接出發(fā)，與親核自由基作用，實現(xiàn)了不對稱的Minisci反應（Scheme 1B）。

Scheme 1. 構(gòu)建手性α-含氮雜環(huán)胺類化合物的方法。圖片來源：Science

Phipps教授的設計如下：酯1在Ir(II)的作用下產(chǎn)生烷基自由基，該自由基與含氮雜環(huán)、手性磷酸經(jīng)氫鍵作用形成中間體I。隨后自由基加成、去質(zhì)子化產(chǎn)生中間體III。中間體III在*Ir(III)的作用下經(jīng)氧化芳構(gòu)化生成最終產(chǎn)物。過程中經(jīng)歷了光催化和質(zhì)子酸催化的雙循環(huán)（Scheme 2A）。研究發(fā)現(xiàn)，當采用blue LEDs照射并使用2 mol%光催化劑[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆和5 mol%手性磷酸催化劑時，4-甲基喹啉2a和酯1a能以94%的產(chǎn)率和94%的ee值反應得到目標產(chǎn)物，得最優(yōu)條件（Science 2B）。

Scheme 2. 反應設計。圖片來源：Science

在該最優(yōu)條件下，Phipps教授對酯和含氮雜環(huán)的適用范圍進行了考察（Scheme 3）。研究發(fā)現(xiàn)，不同結(jié)構(gòu)取代的酯類化合物均能溫和地產(chǎn)生烷基自由基，反應取得較為不錯的反應性（Scheme 3A）。喹啉結(jié)構(gòu)和復雜的吡啶結(jié)構(gòu)均能高效地與親核自由基作用（Scheme 3B&C）。值得一提的是，該方法學還可以應用到藥物分子的后期不對稱官能團化反應中，并能取得非常好的產(chǎn)率和ee值（Scheme 3D）。官能團如醚、酯基、氟、溴、羰基、氰基等都能得到很好的兼容。反應條件溫和，產(chǎn)率高，對映選擇性好。

Scheme 3. 底物拓展。圖片來源：Science 

最后，Phipps教授還做了一系列的實驗探究該反應的機理（Scheme 4）。L-脯氨酸衍生的酯可以與4-甲基喹啉反應，反應產(chǎn)率很高，但ee值很低（Scheme 4A）。這說明了磷酸鹽與親核自由基或反應中間體如II之間的非共價作用對反應的對映選擇性是非常重要的。而分子間KIE值為3.6則表明了自由基加成的可逆性和中間體II的非對映體的相對能量差以及去質(zhì)子化的壁壘是導致較好對映選擇性的原因（Scheme 4B）。

Scheme 4. 機理研究。圖片來源：Science

總結(jié)：在該工作中，Phipps教授將光催化與手性磷酸催化結(jié)合起來，從含氮雜環(huán)類底物直接出發(fā)，與親核自由基作用，實現(xiàn)了不對稱Minisci反應。反應產(chǎn)率較高，對映選擇性好。此外，Phipps教授還通過復雜底物包括藥物分子的后期官能團化實驗證實了方法學的實用性。

原文鏈接：http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/04/science.aar6376