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李靖博士在現(xiàn)場(chǎng)做報(bào)告 

01抗體藥物發(fā)展概覽

最近，藥渡做了大量的工作來(lái)梳理抗體藥物全球的發(fā)展趨勢(shì)和中國(guó)的研發(fā)情況。

這是全球銷售Top10的藥物。我們看到在2017年、2018年和2019年，抗體藥物的風(fēng)頭遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了小分子藥物。抗體藥物的銷售毫無(wú)疑問(wèn)是巨大的。而在90年代末到2006年，十億美元級(jí)別的藥物基本都是小分子,以輝瑞的立普妥為代表。它曾一年賣1500億人民幣。到了最近幾年，抗體藥物Humira（修美樂(lè)）高居榜首。它在國(guó)外每年賣一千多億人民幣，在中國(guó)賣得不到一個(gè)億。因?yàn)橹袊?guó)的病種、用藥習(xí)慣和臨床路徑支付系統(tǒng)與國(guó)外不同，所以中國(guó)市場(chǎng)銷售的格局和國(guó)外不同。

FDA新藥審批數(shù)量，從1993年的1個(gè)，1994年、1995年、1996年都沒有，1997年2個(gè)，到了2014年猛增到6個(gè)，然后一直波動(dòng)性地增加?？贵w藥物的發(fā)展從2010年以后就進(jìn)入了一個(gè)迅猛的階段。

這是國(guó)內(nèi)和全球抗體市場(chǎng)的對(duì)比，市場(chǎng)規(guī)模差距很大，國(guó)內(nèi)抗體產(chǎn)品過(guò)于集中在腫瘤領(lǐng)域?？贵w藥物占本國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的比例，中國(guó)只有1%，而美國(guó)是16.3%。可見，中國(guó)抗體發(fā)展才剛剛開始。我們還看到一系列比較好的現(xiàn)象，比如：抗體公司不斷地IPO，榮昌生物在香港上市的表現(xiàn)。

國(guó)內(nèi)抗體藥物市場(chǎng)會(huì)越來(lái)越好。

分析全球抗體類藥物研發(fā)進(jìn)展的分布，單克隆抗體仍是主力，ADC（抗體偶聯(lián)藥物）和雙特異性抗體藥物比例在增加。

ADC

這是1987年到2019年底ADC（抗體偶聯(lián)藥物）專利申請(qǐng)數(shù)量。ADC的專利在2003年只有45個(gè)，然后不斷攀升到2018年352個(gè)，2019年252個(gè)。

從2014年到2019年開展臨床數(shù)量逐年增加。全球/中國(guó)ADC的臨床分布，進(jìn)入Ⅰ期臨床的ADC，中國(guó)有13個(gè)，全球有66個(gè)，占了全球的20%。進(jìn)入Ⅱ期臨床的ADC，中國(guó)有12個(gè)，全球有38個(gè)。中國(guó)的ADC呈現(xiàn)了加速發(fā)展的態(tài)勢(shì)。

ADC進(jìn)入Ⅱ期及以上的靶點(diǎn)分布，HER2以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)排在第一位。HER2基本成了ADC的練兵場(chǎng)，所有做ADC的公司都在做HER2。

最高研發(fā)階段為臨床Ⅰ期的ADC靶點(diǎn)分布來(lái)自藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，可見靶點(diǎn)相對(duì)分散，差異化比較顯著。這些靶點(diǎn)里一定有未來(lái)的焦點(diǎn)性靶點(diǎn)。

國(guó)內(nèi)的ADC藥物靶點(diǎn)和臨床狀態(tài)分布，HER2占了巨大的部分。國(guó)內(nèi)ADC扎堆嚴(yán)重，下一個(gè)扎堆靶點(diǎn)會(huì)是Claudin18.2，全世界有18個(gè)或19個(gè)在研，中國(guó)就占了13或14個(gè)。

為什么國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)同質(zhì)化這么嚴(yán)重？因?yàn)樾畔⒌呢毞Α?/p>

雙特異性抗體

雙特異抗體的數(shù)量在2015年以后開始快速增加。全球/中國(guó)雙特異性抗體臨床狀況分布，可見中國(guó)已經(jīng)占有一席之地。

全球雙特異性抗體臨床靶點(diǎn)分析，治療腫瘤的雙特異性抗體占大多數(shù)。把T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉到一起的CD3雙抗也占大多數(shù)。

其他雙靶點(diǎn)。PD-L1/TGF-β雙特異性抗體，MERK已經(jīng)披露出來(lái)的數(shù)據(jù)非常好。羅氏的RGFR1/KLB雙特異性抗體，同時(shí)結(jié)合anti-FGFR1和KLB （co receptor β klotho）后，能模擬FGF21的多種糖脂代謝調(diào)控功能（促進(jìn)降低機(jī)體血糖血脂、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島β細(xì)胞等）。羅氏的FIXa/fix雙特異抗體，可以同時(shí)結(jié)合FIXa和FX，把兩個(gè)蛋白拉到一起激活下游的凝血信號(hào)通路，完全模仿了FVIII在體內(nèi)的作用。羅氏的這兩個(gè)雙特異性抗體設(shè)計(jì)非常巧妙。

CAR-T和雙特異抗體，機(jī)制非常接近。同一個(gè)靶點(diǎn)，CAR-T是在體外修飾好再輸入體內(nèi)，雙特異抗體是在體內(nèi)完成這個(gè)動(dòng)作。所以這也是抗體與CAR-T的跨界競(jìng)爭(zhēng)。同一個(gè)靶點(diǎn)，雙特異抗體在未來(lái)肯定會(huì)對(duì)CAR-T形成一個(gè)巨大的壓力。

02 基因泰克（羅氏）抗體藥物布局

以基因泰克為例，梳理一下國(guó)外藥企如何布局抗體藥物。這么多年他們是怎么做的？又有哪些值得我們借鑒？

基因泰克被羅氏收購(gòu)以后，基因泰克如何部署抗體產(chǎn)品？這是基因泰克所有的抗體產(chǎn)品管線，基本都是全人源化的抗體。

臨床在研項(xiàng)目治療領(lǐng)域分布，可見基因泰克開始加碼ADC和雙特異性抗體藥物。我們也看見了失敗和終止。讓人感慨的是，IL17、CD20和PD-1，這些熱門靶點(diǎn)的為什們會(huì)放棄？一定是有商業(yè)上的考量。中國(guó)很快也會(huì)進(jìn)入這個(gè)階段，看到商業(yè)上的挑戰(zhàn)后放棄一些的靶點(diǎn)。

這一張圖我們看到基因泰克對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)的深耕。針對(duì)HER2這一個(gè)靶點(diǎn)，1998年曲妥珠上市，2012年帕妥珠上市，2013年HER2的ADC上市，然后2019年曲妥珠單抗/透明質(zhì)酸酶上市?；蛱┛说牟呗允前岩粋€(gè)靶點(diǎn)做深做透，因?yàn)檠邪l(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的理解更深刻，團(tuán)隊(duì)最強(qiáng)大。這一點(diǎn)值得中國(guó)企業(yè)借鑒。

CD20靶點(diǎn)的持續(xù)升級(jí)換代，一樣可以看到基因泰克不斷地對(duì)一個(gè)靶點(diǎn)深耕，豐富其產(chǎn)品管線。

VEGFA靶點(diǎn)的產(chǎn)品從腫瘤到眼科的突破，又是這樣的布局，深耕一個(gè)靶點(diǎn)，最大化靶點(diǎn)的價(jià)值。

04 國(guó)內(nèi)主要抗體企業(yè)透視

進(jìn)口藥沖擊加劇，國(guó)內(nèi)企業(yè)壓力增大。這是1999-2019年國(guó)內(nèi)抗體藥物上市數(shù)量。2018年7個(gè)進(jìn)口藥，2019年8個(gè)進(jìn)口。從最初2000年左右需要三報(bào)三批，獲批需要八年左右，到2019年獲批只需要6個(gè)月。這么多抗體進(jìn)入中國(guó)，對(duì)中國(guó)本土的抗體造成很大的壓力。

這些是中國(guó)在抗體藥物領(lǐng)域領(lǐng)跑的九個(gè)公司。綠色底部分是全世界已有上市產(chǎn)品，中國(guó)企業(yè)也在做的靶點(diǎn)。針對(duì)PD-1，除了天廣實(shí)，其他公司都在做。布局PD-L1有5家企業(yè)，TNF-α也有5家，VEGFA有7家。列在這里的是頭部企業(yè)，后邊跟隨的企業(yè)更多。

同靶點(diǎn)的抗體藥物上市超過(guò)6個(gè)以后，經(jīng)濟(jì)壓力會(huì)很大。例如：今年恒瑞已經(jīng)推出了3萬(wàn)多的PD-1抗體，后面還有沒有3萬(wàn)的？?jī)扇f(wàn)五的？這就是中國(guó)抗體藥靶點(diǎn)同質(zhì)化扎堆現(xiàn)象。

橘黃色的部分全世界有抗體研發(fā)還沒有上市的靶點(diǎn)。假如中國(guó)進(jìn)入了，就要比速度，比得快我們就做成了first-in-class。信達(dá)在這部分的靶點(diǎn)布局有8個(gè)，都在Ⅰ期，跟得很快。跟得快還有恒瑞和天廣石。

藥渡有一個(gè)預(yù)判，這些跟得快的企業(yè)已經(jīng)進(jìn)入第二個(gè)階段近身跟跑。第一個(gè)階段是遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟跑，跟跑上市的或已經(jīng)到Ⅲ期的。第二個(gè)階段是近身跟跑，跟跑未上市的?，F(xiàn)在中國(guó)企業(yè)有平行跑的嗎？還看不到例子。

國(guó)內(nèi)企業(yè)主導(dǎo)開發(fā)進(jìn)入臨床階段的抗體，我們主要梳理了Ⅰ期的29個(gè)和Ⅱ期及以上的59個(gè)。Ⅰ期的29個(gè)里面，母公司上市的有14個(gè)，未上市的有15個(gè)。這15個(gè)還有機(jī)會(huì)投資。Ⅱ期及以上的59個(gè)里，上市的有26個(gè)，pre-IPO的4個(gè)，剩下的還有未上市的14個(gè)。這14個(gè)未上市的肯定是眾投。

對(duì)國(guó)內(nèi)抗體藥物盤點(diǎn)完之后，藥渡最近對(duì)每一個(gè)公司都做了一個(gè)透視。公司透視分幾個(gè)層面，包括：創(chuàng)始人、產(chǎn)品管線、中國(guó)的競(jìng)爭(zhēng)格局、全球的競(jìng)爭(zhēng)格局等。下面舉四個(gè)實(shí)例。

第一個(gè)例子是鴻運(yùn)華寧，專注于GPCR抗體創(chuàng)新藥研發(fā)。CEO景博士我給他貼了一個(gè)me-only的標(biāo)簽，因?yàn)樗漠a(chǎn)品，其他的公司還做不了。他的靶向GLP1R的抗體上都帶了一個(gè)GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），抗體上帶一個(gè)linker再帶一個(gè)GLP-1。

鴻運(yùn)華寧在中國(guó)很有特點(diǎn)，它不是同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，是me-only差異化的產(chǎn)品布局。

第二個(gè)透視的是上海美雅珂，聚焦在ADC藥物開發(fā)，追求極致的工藝，也是賽道細(xì)分化的新秀。上海美雅珂的HER2 ADC藥物（紅框）是細(xì)分市場(chǎng)里的領(lǐng)跑者，這比較有特點(diǎn)。

第三個(gè)透視的是宜明昂科，原來(lái)做CD47，做血液腫瘤，后來(lái)布局了一個(gè)Fc融合蛋白，能看到他整個(gè)雙抗的布局都是圍繞著CD47這個(gè)靶點(diǎn)的深耕，構(gòu)筑了CD47的圍城。

最后一個(gè)透視江蘇荃信生物，他聚焦在自身免疫疾病領(lǐng)域，他們是me-too 和fast-follow的踐行者。他們做的這些生物類似藥都跟得很緊，還在Ⅰ期臨床，他們就跟上了。

05 總結(jié)

下一個(gè)十年，我們何去何從？

信息全球化、同步化，MNC（著名跨國(guó)藥企）產(chǎn)品進(jìn)入中國(guó)速度加快，me-too、fast-follow愈發(fā)艱難；

產(chǎn)品的生命周期管理很重要，做深一個(gè)靶點(diǎn)勝過(guò)蜻蜓點(diǎn)水多個(gè)靶點(diǎn)；

加快布局已經(jīng)POC，但全球未有上市的抗體領(lǐng)域；

在細(xì)分賽道上追求頭部，圍繞一個(gè)領(lǐng)域或靶點(diǎn)形成產(chǎn)品組合；

避開擁擠賽道，布局中國(guó)發(fā)病率高，因支付問(wèn)題暫時(shí)市場(chǎng)未被充分開發(fā)的賽道；

技術(shù)成為推動(dòng)藥物發(fā)展的主動(dòng)力：換道賽車抑或賽道升級(jí)，賽車換代成為突出重圍中的原動(dòng)力。

參考資料：

[1]微信公眾號(hào)同寫意（ID：tongxieyi），寫意報(bào)告︱李靖：未來(lái)十年如何面向國(guó)際，布局中國(guó)抗體藥物研發(fā)，https://mp.weixin.qq.com/s/bSCf0XIwrY0UtXhsyT-YdQ