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為打破這一局限，萊斯大學(xué) Hans Renata 教授聯(lián)合上海交通大學(xué)李健副教授、復(fù)旦大學(xué)李付琸研究員，于6月16日在 Nature Chemistry 發(fā)表了題為 “Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop” 的研究論文。該團隊提出了一種全新的天然產(chǎn)物合成策略：通過生物催化引入一個“通用躍遷把手”，結(jié)合自由基或正離子驅(qū)動的非生物骨架重排，實現(xiàn)在單一酶促中間體基礎(chǔ)上，合成多個結(jié)構(gòu)完全不同的天然產(chǎn)物。這項研究以香紫蘇內(nèi)酯為統(tǒng)一起點分子，首先利用工程化細(xì)胞色素P450酶在其C3位選擇性引入一個手性羥基，該官能團不僅提供后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化所需的反應(yīng)位點，更被巧妙地設(shè)計為誘導(dǎo)骨架躍遷重排的“功能把手”。在完成酶催化步驟后，研究團隊通過一系列精心設(shè)計的非生物轉(zhuǎn)化，包括自由基重排和陽離子誘導(dǎo)的環(huán)化與斷裂，實現(xiàn)了骨架的多樣性重構(gòu)。這一策略極具革命性地打破了傳統(tǒng)“一個目標(biāo)對應(yīng)一個路徑”的思維慣性，展示了從一個統(tǒng)一的氧化中間體出發(fā)，通過骨架的精確重塑，構(gòu)建出多個具有完全不同碳框架的天然產(chǎn)物分子的可能性。

具體而言，該方法成功實現(xiàn)了四種具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的高效合成，分別是 merosterolic acid B、cochlioquinone B、(+)-daucene 和 dolasta-1(15),8-diene。其中，merosterolic acid B、cochlioquinone B 和 dolasta-1(15),8-diene均為首次合成。這些天然產(chǎn)物分別屬于不同的結(jié)構(gòu)類別，展現(xiàn)了該策略在結(jié)構(gòu)多樣性上的廣泛適用性。更為重要的是，該研究不僅在化學(xué)方法學(xué)上提供了新思路，更在逆合成邏輯上提出了具有啟發(fā)性的新模型。傳統(tǒng)逆合成分析往往是從目標(biāo)分子出發(fā)，尋找其前體分子，并逐步逆推至可獲得的原料；而在該工作中，研究者則是從一個通用的酶促氧化中間體出發(fā)，利用其內(nèi)在的可重塑性，通過精巧的化學(xué)誘導(dǎo)，向多個終極骨架“正合成”發(fā)散。這種“骨架躍遷導(dǎo)向”的思維方式打破了經(jīng)典逆合成模式的線性限制，提出了一種更具系統(tǒng)性和前瞻性的結(jié)構(gòu)建構(gòu)路徑。該策略的核心優(yōu)勢在于其通用性和模塊化潛力。一方面，酶促氧化步驟具有高度位點選擇性與立體選擇性，可通過酶工程進一步調(diào)控氧化位點；另一方面，后續(xù)的化學(xué)重排步驟亦具有高度可編程性，可通過反應(yīng)條件的調(diào)整引導(dǎo)不同的骨架躍遷方向，從而實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性。這種“酶促導(dǎo)向 + 化學(xué)分化”的協(xié)同策略，為未來天然產(chǎn)物的模塊化合成鋪平了道路。

此外，該研究還展示了酶工程與有機合成的深度融合在天然產(chǎn)物全合成中的巨大潛力。通過對天然酶的工程改造，研究團隊成功獲得了能夠在非天然底物上高效催化位點選擇性氧化反應(yīng)的P450變體，克服了傳統(tǒng)生物催化在底物范圍和反應(yīng)位點控制方面的限制。與自由基化學(xué)和陽離子驅(qū)動策略的協(xié)同使用，進一步提升了整體反應(yīng)系統(tǒng)的可控性和復(fù)雜性處理能力。從更宏觀的角度來看，該研究對藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物衍生物庫的構(gòu)建亦具有重要啟發(fā)意義。通過構(gòu)建具有可塑性骨架的中間體，并以此為平臺進行多方向的結(jié)構(gòu)發(fā)散，能夠在短時間內(nèi)構(gòu)建出包含不同碳骨架和官能團修飾的天然產(chǎn)物類似物庫，極大拓展了可探索的化學(xué)空間。這對于新藥篩選、先導(dǎo)化合物優(yōu)化以及生物活性機制研究等具有直接促進作用。

總之，該研究不僅實現(xiàn)了多個天然產(chǎn)物的首次高效合成，更提出了一種具有普適性的新型合成策略：通過酶催化引入結(jié)構(gòu)可控的中間體，并以其為樞紐，利用非生物化學(xué)實現(xiàn)骨架的多樣性重塑。這種“從中間體出發(fā)，向多目標(biāo)分子發(fā)散”的思維方式為合成化學(xué)提供了一種前所未有的范式轉(zhuǎn)換，有望在未來成為天然產(chǎn)物合成的通用策略之一。隨著酶工程技術(shù)和自由基化學(xué)的發(fā)展，這一方法的應(yīng)用范圍和潛力將進一步擴大，為復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成與功能研究開啟新篇章。

文獻(xiàn)詳情：

Synthesis of diverse terpenoid frameworks via enzyme-enabled abiotic scaffold hop 

Heping Deng, Junhong Yang, Fuzhuo Li, Jian Li & Hans Renata 

Nat. Chem.2025 

https://doi.org/10.1038/s41557-025-01852-6

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