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單原子操控的原子插入或刪除技術(shù)作為分子骨架編輯的重要手段，能夠直接改造分子骨架，從而避免復(fù)雜的從頭合成過程，提供了與傳統(tǒng)合成方法截然不同的優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)的從頭合成方法，單原子編輯技術(shù)不僅簡化了逆合成分析，減少了繁瑣的反應(yīng)步驟，還能快速突破現(xiàn)有合成路線的瓶頸，為有機(jī)化學(xué)家提供全新的分子設(shè)計(jì)視角。含氮分子廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物體內(nèi)，包括生物堿、蛋白質(zhì)、核酸、氨基酸等。氮原子在分子性質(zhì)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，例如溶解性、氫鍵作用、極性和生物活性等。因此，氮原子編輯提供了一種強(qiáng)大的分子多樣化策略。近幾年本課題組一直致力于氮原子操控的骨架編輯領(lǐng)域的研究，在氮?jiǎng)h除領(lǐng)域取得了眾多前瞻性和開拓性的研究成果：J. Org. Chem. 82, 4677–4688 (2017); Angew. Chem. Int. Ed. 60, 20678–20683 (2021); Nat. Commun. 14, 7307 (2023); Nat. Synth. 3, 913–921 (2024); Nat. Commun. 15, 10190 (2024); Acc. Chem. Res. 58, 919–932 (2025); ACS Catal. 5825-5834 (2025); etc。而本次工作則將視角轉(zhuǎn)向含氮雜環(huán)的氮原子插入方向。
含氮雜環(huán)化合物（N-雜環(huán)）是醫(yī)藥化學(xué)中最重要且多功能的骨架之一，是調(diào)節(jié)分子識別、藥物動(dòng)力學(xué)以及理化性質(zhì)的關(guān)鍵元素。最常見的骨架包括六元的吡啶和哌啶，五元的吡咯烷等（圖1A）。鑒于它們的廣泛性和結(jié)構(gòu)多樣性，開發(fā)直接編輯N-雜環(huán)的策略具有實(shí)際意義。最近，多個(gè)課題組利用π鍵活化路徑對N-雜芳香族體系的氮插入反應(yīng)研究并取得了非常出色的成果（圖1B）；但直接向飽和氮雜環(huán)插入氮原子形成二氮雜環(huán)仍未見報(bào)道，這是因?yàn)槿狈曹楏w系，π鍵活化路徑受到極大限制，同時(shí)選擇性地裂解和重新形成C–N或C–C鍵則要求對反應(yīng)性和選擇性具有極高的控制能力。本文報(bào)道了一種新型的氮原子插入策略：利用商業(yè)化試劑O-二苯基磷?；u胺（DPPH）（圖1C），將氮雜環(huán)-吡咯烷骨架轉(zhuǎn)化為二氮雜環(huán)-四氫噠嗪骨架化合物。該轉(zhuǎn)化操作簡便、條件溫和且具有優(yōu)異的官能團(tuán)兼容性。所得四氫噠嗪同時(shí)具備親核性氨基（NH）和活性碳氮雙鍵（C=N），可選擇性還原或氧化得到飽和1,2-哌嗪或芳香噠嗪，而這些結(jié)構(gòu)在最近的藥物得到了越來越多的應(yīng)用（圖1D）。
Fig.1. N-Atom Insertion Strategies in N-Heterocycles. (A) U.S. FDA-Approved new small molecule drugs (2013?2023). (B) N-atom insertion into aromatic N-heterocylces. (C) N-atom insertion into saturated pyrrolidines. (D) Natural products or drug molecules containing tetrahydropyridazine and its redox congeners.
研究團(tuán)隊(duì)通過對反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性的條件篩選，確定了最佳反應(yīng)條件：對于取代的吡咯烷底物順式全氫異吲哚1a在條件（DPPH, K2CO3, THF/H?O, 65 °C, 12hr）下能以68%核磁收率得到插氮產(chǎn)物1b（圖2A）；后續(xù)通過關(guān)鍵中間體的監(jiān)測、1?N標(biāo)記等實(shí)驗(yàn)巧妙地論證出了反應(yīng)的機(jī)理（圖2C）。
Fig.2. Optimization of reaction conditions and mechanistic studies. (A) Optimization of reaction conditions. (B) Experimental evidence of key intermediates. (C) Proposed mechanism. (D) 1?N experiment and the reaction of diaziridine.
該研究中的氮原子插入策略展現(xiàn)出卓越的底物普適性與官能團(tuán)兼容性，適用于幾乎所有類型的吡咯烷，包括帶有烷基、芳基、酯基、酰胺基，甚至復(fù)雜并環(huán)、螺環(huán)和橋環(huán)結(jié)構(gòu)的底物（圖3A）。并且底物大都來自于商品化藥物的片段，為后期直接應(yīng)用提供了廣泛的案例。更重要的是四氫噠嗪經(jīng)還原即可一次構(gòu)建全飽和1,2-哌嗪；經(jīng)氧化則順利得到芳香噠嗪，為多氧化態(tài)骨架快速互換鋪平道路（圖3B、3C）。
Fig. 3. Editing pyrrolidine skeleton and transformations of tetrahydropyridazines.
隨后團(tuán)隊(duì)將該氮原子插入策略直接應(yīng)用于復(fù)雜活性分子與同位素標(biāo)記上（圖4）。作者對(±)-降煙堿、simpinicline、三肽MIF-1 及 seltorexant 片段實(shí)現(xiàn)了高效插氮，并借1?N-DPPH 將1?N一步嵌入藥物分子中，為后期代謝及藥效追蹤提供便利。此外，含四氫異喹啉的天然產(chǎn)物四氫罌粟堿也能被擴(kuò)環(huán)為七元二氮環(huán)，顯示該策略對不同環(huán)張力體系的普適性。
Fig. 4. Editing and labeling bioactive compounds.
該工作通訊單位為南京大學(xué)配位化學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、化學(xué)化工學(xué)院。南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2022級博士研究生李京昊為論文第一作者；2023級碩士研究生唐鵬程和2024級直博生樊陽分別為論文第二和第三作者；陸紅健教授為論文通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金（22271148）、江蘇省自然科學(xué)基金（BK20231400）等項(xiàng)目的支持。
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