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本文的并列一作是加州理工的Kangway Chuang博士和徐晨博士，徐晨博士曾在北大深圳研究生院獲得博士學(xué)位，在Sarah E. Reisman課題組進行博士后研究。這篇文章也是Sarah E. Reisman教授今年又一篇漂亮的全合成工作，之前我們曾經(jīng)解讀過她的JACS全合成。

天然產(chǎn)物(+)-ryanodine (1) 和它的水解產(chǎn)物(+)-ryanodol (2)都是復(fù)雜的二萜類天然產(chǎn)物，可以在ryanodine受體上調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子的釋放。對于這些二萜的化學(xué)衍生化顯示：一定的外圍結(jié)構(gòu)修飾可以改變ryanodine受體亞型的親和力和選擇性。復(fù)雜而獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)以及潛在的生物活性，使得(+)-ryanodine和(+)-ryanodol吸引了眾多有機合成化學(xué)家的興趣。之前也有過兩例全合成的報道，但路線較長，通常需要30多步（37步，Can. J. Chem. 1990, 68, 186–192；35步，J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5916–5919）。(圖1A)

Sarah E. Reisman課題組則是通過對目標分子結(jié)構(gòu)的深入思考，提出了如下的逆合成分析：(+)-ryanodol (2)可以由(+)-anhydroryanodol (3)得到，3可以由帶有OTf的化合物6經(jīng)交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到，6可以由不飽和酮化合物7水合、氧化得到，7由前體8經(jīng)分子內(nèi)Pauson-Khand反應(yīng)得到，而8由化合物9發(fā)生內(nèi)酯化以及共軛加成得到，9可以逆推至商業(yè)可得的手性原料胡薄荷酮(S)-pulegone (10)。（圖1C）

具體合成路線如下：首先由胡薄荷酮(S)-pulegone (10) 在KHMDS和Davis 試劑11的作用下在羰基的兩個α-位都立體選擇性氧化出羥基得到化合物12。隨后BOM保護兩個羥基得到化合物13，格氏試劑親核進攻酮羰基，臭氧化切斷雙鍵得到酮化合物14。14接受格氏試劑進攻，在AgOTf條件下發(fā)生環(huán)化、消除得到15，15發(fā)生1,4-加成得到化合物16。（圖2） 

接下來便是全合成中最關(guān)鍵的一步即銠催化的Pauson-Khand反應(yīng)，作者嘗試了許多條件，最后發(fā)現(xiàn)使用[RhCl(CO)]2催化劑，可以以85%的收率得到目標產(chǎn)物，并且可以實現(xiàn)克級規(guī)模制備，其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)也通過單晶予以確認（圖3）。接著SeO2氧化順利得到帶有烯醇式的不飽和酮18。隨后將羥基OTf化，為交叉偶聯(lián)反應(yīng)做好準備，接著在鈀催化劑的條件下發(fā)生Stille偶聯(lián)得到化合物20。LiBH4還原酮羰基、Pd/C和H2還原烯烴雙鍵并脫去BOM保護基得到(+)-anhydroryanodol (3)。3在過氧三氟乙酸的作用下發(fā)生環(huán)氧化，Li/NH3作用下拉開環(huán)氧并和內(nèi)酯反應(yīng)得到半縮酮，進而完成天然產(chǎn)物(+)-ryanodol (2)的全合成。  

值得一提的是，在SeO2氧化時，干燥的1,4-二氧六環(huán)作溶劑可以得到18；而在1,4-二氧六環(huán)中添加水時得到21，和18相比少了一個羥基，接下來經(jīng)過類似的轉(zhuǎn)化則可以合成其它的天然產(chǎn)物。

總結(jié)

在這篇Science的全合成美文中，美女化學(xué)家Reisman教授通過巧妙的設(shè)計，在15步內(nèi)完成了復(fù)雜天然產(chǎn)物(+)-ryanodol的全合成，非常的簡潔高效。其合成的關(guān)鍵步驟是銠催化的Pauson-Khand反應(yīng)和SeO2氧化等。這一普適性的策略還可以完成ryanodol系列其它天然產(chǎn)物的全合成，為多樣性合成和將來的生物活性研究打下了堅實的基礎(chǔ)。