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異喹啉二酮和氧化吲哚是多種天然產(chǎn)物和藥物的核心骨架，其中1,3-二氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基乙酸和2-氧代吲哚啉-3-乙酸是合成具有生物活性的三環(huán)生物堿的關鍵中間體。因此，開發(fā)通過廉價易得原料合成此類化合物及其衍生物的綠色實用方法具有重要意義。盡管通過金屬催化和可見光催化N-芳基丙烯酰胺羧化制備2-氧代吲哚啉-3-乙酸衍生物取得了進展。然而，苛刻的反應條件極大的限制了它們的應用。作為有機合成領域的研究熱點，通過可見光催化CO₂單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原生成高活性CO₂^??與烯烴和芳烴等的直接羧化成為合成高附加羧酸衍生物的高效經(jīng)濟方法。因此，開發(fā)以儲量豐富、廉價無毒的CO₂為羧基源合成上述雜環(huán)羧酸的高效綠色方法對于溫室氣體的高值資源化和精細化學的綠色合成意義重大。

近日，新疆大學劉晨江教授、張永紅教授團隊在綠色有機光/電合成的前期工作基礎上（Green. Chem., 2025, 27, 7114; Org. Chem. Front., 2025, 12, 3256; Org. Lett., 2024, 26, 4329; Org. Chem. Front., 2024, 11, 1050），特別是在光催化自由基串聯(lián)環(huán)化的研究基礎上（Green Synth. Catal., 2024, 5, 319; Org. Lett., 2024, 26, 10259; J. Org. Chem., 2024, 89, 5783），發(fā)展了在綠色溫和條件下可見光介導N-芳基/苯甲?；０放cCO₂的串聯(lián)芳基羧基化/環(huán)化反應，合成了一系列酯基取代的異喹啉-1,3（2H，4H）二酮和氧化吲哚衍生物（圖1）。

圖1 可見光介導N-芳基/苯甲?；０放cCO₂的串聯(lián)芳基羧基化/環(huán)化反應

條件篩選中，作者通過控制變量分別對反應中的堿的種類和量、溶劑、光催化劑、反應時間進行了系統(tǒng)的考察后，確定了最優(yōu)反應條件為：N-甲基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺（0.2 mmol），CO₂（1 atm），fac-Ir^III（ppy）₃作為光催化劑，Cs₂CO₃作為堿，Ph₃SiH為添加劑，2 mL的DMSO/乙腈作為混合溶劑，在18 W藍光下室溫反應48小時，以67%的收率得到相應的目標產(chǎn)物。在此條件下，作者首先對N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺底物的芳基范圍進行了考察（圖式1），給電子取代基和吸電子取代基的都能以中等的收率得到相應的產(chǎn)物。底物苯基間位或鄰位甲基和溴取代時也有良好的反應性。此外，二甲氧基取代的底物也可以順利的生成目標化合物。隨后，作者考察了N-保護基的底物范圍。令人滿意的是，具有各種直鏈和支鏈的底物都能順利的得到相應的產(chǎn)物。最后，對雜芳烴環(huán)也進行了探索，遺憾的是未檢測到目標產(chǎn)物。

圖式1 N-烷基-N-甲基丙烯酰基苯甲酰胺與CO₂的底物范圍

為了進一步證明該方案底物的普遍性，研究了N-烷基-N-苯基丙烯酰胺底物合成2-氧代吲哚啉-3-乙酸酯的底物范圍（圖式2）。首先對單取代芳環(huán)進行了考察，以中等收率獲得了目標產(chǎn)物。此外，該方法對于二甲基取代底物也具有較好的耐受性。不同的N保護基的丙烯酰胺底物也能順利的合成目標產(chǎn)物。然而，N-甲基-N-苯丙烯酰胺底物卻未檢測到相應的產(chǎn)物。

圖式2 N-烷基-N-苯基丙烯酰胺與CO₂的底物范圍

為了進一步考察該方法的潛在應用性，作者開展了擴大規(guī)模實驗（圖式3），在改進的反應條件下，在反應規(guī)模擴大近18倍的條件下仍能以32%的產(chǎn)率獲得目標產(chǎn)物2g。此外，在克級規(guī)模下也能以72%的產(chǎn)率合成產(chǎn)物5a。此外，作者還通過2a和5a的衍生化實驗來更進一步證明該方法潛在的合成應用前景。首先，產(chǎn)物2a與甲胺通過胺酯交換高效得到了酰胺6a。其次，產(chǎn)物5a與甘氨酸乙酯鹽酸鹽縮合以92%的產(chǎn)率得到了酰胺7a。最后，BH₃·SMe₂還原5a可以產(chǎn)生吲哚啉衍生物8a，該產(chǎn)物是合成MNKS抑制劑的關鍵中間體。

圖式3 放大反應和產(chǎn)物衍生化實驗

為闡釋反應機理，作者進行了自由基捕獲實驗，在反應體系中加入包括TEMPO或PhSeSePh在內(nèi)的自由基捕獲劑后，產(chǎn)物2a的生成被完全抑制，這證實了反應涉及自由基歷程。值得一提的是，通過高分辨質(zhì)譜檢測到了CO₂^??與烯烴自由基加成生成的關鍵中間體自由基與TEMPO加合物。接著，在氮氣氣氛下，未檢測到還原產(chǎn)物1a′，而以65%的產(chǎn)率生成副產(chǎn)物9a。這表明活化烯烴1a在反應中沒有被還原，而導致其光誘導分解。最后，在有或無1a存在的條件下進行甲酸鹽（HCO??）檢測實驗，結果表明均能檢測到甲酸鹽，甲酸鹽可轉(zhuǎn)化為關鍵中間體CO?^??（圖式4）。

圖式4 機理驗證實驗

作者根據(jù)上述實驗結果提出了如下反應機理（圖式5）：首先，可見光激發(fā)fac-Ir^III（ppy）₃得到fac-Ir^IIII（ppy）^*。隨后，激發(fā)態(tài)光敏劑將1a通過氧化還原生成fac-Ir^II（ppy）₃和1a陽離子自由基。然后，fac-Ir^II（ppy）₃（E_1/2^III/II=?2.19 V vs SCE）通過SET還原CO₂[E_1/2（CO₂/CO₂^??）=?2.21 V vs SCE]生成CO₂^??以。隨后，1a的C=C鍵與CO₂^??發(fā)生自由基加成反應，形成碳自由基中間體A。中間體A通過分子內(nèi)環(huán)化反應產(chǎn)生自由基中間體B。之后，中間體B和HCO₂^-被1a自由基陽離子或fac-Ir^III（ppy）₃^*氧化得到C、CO₂^?-和fac-Ir^II（ppy）₃，然后脫質(zhì)子化得到D。最后，D被MeI酯化得到2a。

劉晨江，男，工學博士，二級教授，博士生導師，新疆師范大學黨委常委、副校長（曾任新疆大學理化測試中心主任、科研處處長、科學技術處處長、智能科學與技術學院（未來技術學院）院長、實驗室與設備管理處處長）。入選國務院政府特殊津貼專家、自治區(qū)“天山英才”首批科技創(chuàng)新領軍人才—高層次領軍人才、“萬人計劃”后備人選、自治區(qū)青年科技創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程，作為團隊負責人獲自治區(qū)天山創(chuàng)新團隊計劃支持。先后兼任教育部高等學校化學類專業(yè)教學指導委員會委員，中國化學會化學教育學科委員會委員，中國化學會公共安全化學專業(yè)委員會委員，中國化學會有機化學學科西部有機化學論壇專家委員會委員，中國化學會獎勵委員會委員，中國化學會高級會員，中國化工學會硅能源與化工專業(yè)委員會副主任委員，中國化工學會精細化工專業(yè)委員會委員，中國化工學會微波能化工應用專業(yè)委員會委員，新疆科協(xié)常委，新疆專家顧問團專家顧問，新疆高等學校科研管理研究會理事長，新疆化學會副理事長，新疆節(jié)能減排專家委員會學術委員會副主任委員，以及Green Synthesis and Catalysis、《大學化學》、《精細化工》等8個期刊編委。研究領域為綠色催化與合成，有機功能材料的分子合成。主持包括7項國家自然科學基金、國家自然科學基金國際合作重點項目子課題、2項國家重點研發(fā)計劃子課題、科技部科技人員服務企業(yè)行動計劃、自治區(qū)天山創(chuàng)新團隊計劃項目、自治區(qū)重點研發(fā)計劃課題、自治區(qū)自然科學基金重點項目等項目30余項。以第一作者和通訊作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Green. Chem., Sci. China Chem.等期刊上發(fā)表論文200余篇，其中ESI高被引論文3篇，授權國家發(fā)明專利9件。獲全國寶鋼教育基金優(yōu)秀教師獎、新疆自然科學獎一等獎、新疆科技進步獎一等獎等獎勵10余項。

張永紅，理學博士，新疆大學化學學院教授，博士生導師，新疆大學化學學院有機與天然產(chǎn)物化學研究所黨支部書記、副所長。主要從事綠色催化與合成、生物分子的修飾與標記以及腫瘤診療等方面的研究。在Org. Lett., Org. Chem. Front., Chem. Commun., Green Chem., Green Synth. Catal., ACS Appl. Nano Mater., J. Org. Chem.等期刊上發(fā)表論文50余篇，授權中國發(fā)明專利3件。主持國家自然科學基金2項、自治區(qū)自然科學基金面上項目、中國博士后基金面上項目、上合組織國際科技合作計劃等科研項目10余項。獲新疆維吾爾自治區(qū)自然科學獎一等獎（3/5）、香江學者獎、新疆大學優(yōu)秀研究生指導教師、新疆大學第五屆教學創(chuàng)新大賽二等獎、新疆大學課程思政教學競賽三等獎、新疆大學青年教師教學競賽三等獎等獎勵。入選中國博士基金香江學者、新疆維吾爾自治區(qū)杰青、新疆維吾爾自治區(qū)天山英才-青年拔尖人才等人才計劃。兼任中國化學會高級會員，中國化工學會硅能源與化工專業(yè)委員會第一屆委員會副秘書長，中國青年科技工作者協(xié)會會員，新疆化學會副理事長，自治區(qū)中學生“英才計劃”導師，《精細化工》青年編委等。