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世界衛(wèi)生組織定義的X疾病，特指由潛在未知病原體引發(fā)的全球性重大傳染病，其對人類健康與社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅。應(yīng)對X疾病的核心挑戰(zhàn)之一，是在突發(fā)階段快速篩選出有效藥物分子——傳統(tǒng)藥物研發(fā)周期長達(dá)數(shù)年，難以滿足應(yīng)急防控需求，而藥物重定位技術(shù)因能顯著縮短研發(fā)周期、降低臨床轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，成為突發(fā)傳染病應(yīng)急藥物研發(fā)的重要方向。但該技術(shù)在X疾病防控中仍面臨關(guān)鍵瓶頸：未知病原體的目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)缺失、虛擬篩選精度不足等問題，嚴(yán)重制約了其應(yīng)用效率。

圖1.X疾病的快速藥物發(fā)現(xiàn)策略

針對上述核心痛點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)提出一種融合AlphaFold2結(jié)構(gòu)預(yù)測、FDA批準(zhǔn)藥物庫與自主研發(fā)分子對接方法（MDCC）的藥物發(fā)現(xiàn)新策略，構(gòu)建了“序列-結(jié)構(gòu)-篩選-驗(yàn)證”的閉環(huán)流程，可僅基于病毒靶點(diǎn)蛋白的氨基酸序列，在兩周內(nèi)完成有效藥物分子的篩選與驗(yàn)證（圖1）。為驗(yàn)證該策略的可行性，團(tuán)隊(duì)以SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）為模型靶點(diǎn)展開研究：從氨基酸序列出發(fā)，通過AlphaFold2（AF2）快速預(yù)測病毒靶點(diǎn)蛋白與肽底物的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，再利用肽底物誘導(dǎo)結(jié)合口袋的分子動(dòng)力學(xué)模擬對AF2預(yù)測結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，隨后整合自主研發(fā)的MDCC分子對接方法，對FDA批準(zhǔn)藥物庫進(jìn)行兩輪虛擬篩選，最終在兩周內(nèi)成功篩選并通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了高效抑制劑戈舍瑞林。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，戈舍瑞林對SARS-CoV-2Mpro表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制活性：10μM濃度下抑制率達(dá)75%；進(jìn)一步IC50測定結(jié)果表明，該藥物在生理pH（7.5）條件下為3.79μM，在鼻腔環(huán)境pH（6.6）下降至2.05μM，抑制效果優(yōu)于大多數(shù)已報(bào)道的針對SARS-CoV-2Mpro的非共價(jià)抑制劑。值得關(guān)注的是，戈舍瑞林作為已獲批臨床使用的藥物，其安全性已得到充分驗(yàn)證，而鼻腔給藥特性有望為呼吸道病毒感染的早期干預(yù)提供新途徑，同時(shí)減少全身用藥帶來的副作用。

圖2. AI賦能X疾病防控的系列成果。A，兩周成藥；B，呼氣測?。籆，雙靶點(diǎn)藥；D，低成本合成

鄧偉僑教授團(tuán)隊(duì)近年來持續(xù)聚焦AI賦能X疾病防控領(lǐng)域，取得一系列關(guān)鍵技術(shù)突破：開發(fā)了基于呼吸測試的機(jī)器學(xué)習(xí)模型用于患者快速篩查；提出雙靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)策略并篩選獲得候選分子等。相關(guān)成果發(fā)表于ACS Sensors、Journal of Physical Chemistry B、RSC Medicinal Chemistry等國際期刊，且全部入選封面論文。研究成果從快速篩查、藥物研發(fā)到合成工藝優(yōu)化，為突發(fā)X疾病的應(yīng)急防控提供了系統(tǒng)性技術(shù)方案與新思路。

相關(guān)研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、泰山學(xué)者計(jì)劃等項(xiàng)目的資助支持。

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