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那么，為什么“環(huán)肽”如此重要，卻又始終被認為“難做”？

環(huán)肽兼具小分子的合成可控性與大分子的結(jié)構(gòu)剛性和高親和力，在抗菌、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多個方向展現(xiàn)出獨特優(yōu)勢。目前，全球已上市的多肽藥物中，約44% 為環(huán)肽，其在藥物研發(fā)中的地位不言而喻。然而，在化學合成層面，環(huán)肽長期面臨難以回避的現(xiàn)實挑戰(zhàn)。頭尾環(huán)化（head-to-tail cyclization） 是整個合成過程中最具難度的關(guān)鍵步驟。傳統(tǒng)方法往往依賴高稀釋條件和冗長反應時間，操作流程高度依賴人工經(jīng)驗；同時，環(huán)化效率對肽序列與環(huán)尺寸極其敏感，常伴隨消旋、副反應以及產(chǎn)物純度不可控等問題。結(jié)果是，環(huán)肽在應用層面“很好用”，但在合成層面卻始終“不好做”。

圖1. 一個“聰明”的連接子：讓環(huán)肽合成“一鍵”完成

本項工作的真正突破，并不只是速度上的提升，而是實現(xiàn)了從分子設計到系統(tǒng)工程的整體重構(gòu)：一個“聰明”的連接子，配合一臺真正“會思考”的自動化合成機器人，共同改變了環(huán)肽合成的底層邏輯。研究團隊首先設計了一種全新的二氨基煙酸（DAN）連接子。該連接子通過精細的結(jié)構(gòu)設計，使兩個氨基在反應中承擔不同功能：一個用于肽鏈延伸，另一個專門用于環(huán)化激活。引入的吡啶結(jié)構(gòu)有效調(diào)控了反應活性，避免了雙重?；雀狈磻沟迷跍睾蜅l件下即可實現(xiàn)“一鍵式”的同步環(huán)化與從樹脂釋放。得益于這一設計，反應副產(chǎn)物極少，粗品純度可直接超過 95%。這也意味著，長期依賴經(jīng)驗與“手感”的環(huán)化步驟，首次轉(zhuǎn)變?yōu)榭深A測、可程序化的化學過程。

圖2. 把環(huán)肽合成交給機器人：CycloBot 自動化平臺

在此基礎上，團隊進一步構(gòu)建了全自動流動化學平臺CycloBot。該平臺能夠在分鐘尺度內(nèi)完成從氨基酸到環(huán)肽的完整合成流程，并由自主開發(fā)的軟件AutoXpert實現(xiàn)對偶聯(lián)、脫保護與環(huán)化過程的實時監(jiān)控。在典型案例中，一個六肽環(huán)肽可在 24 分鐘內(nèi)完成合成，收率達 93%，粗品純度超過 95%。更重要的是，該平臺對底物具有高度通用性，能夠兼容天然與非天然氨基酸、N-甲基化修飾、熒光標記以及點擊化學基團。一句話概括，CycloBot 將原本“手工藝型”的環(huán)肽合成，真正轉(zhuǎn)化為數(shù)字化、自動化的分子智造過程。

圖3. 從 4 天到 27 分鐘：效率躍遷且?guī)缀鯚o消旋

這項工作的說服力，最終體現(xiàn)在系統(tǒng)級驗證上。與傳統(tǒng)CTC 樹脂法相比，完整合成時間從 4 天縮短至 27 分鐘，幾乎不發(fā)生消旋（d.r. 可達 >99:1），適用的環(huán)尺寸覆蓋 2–13 個氨基酸。更具示范意義的是，平臺可在 1 天內(nèi)自動合成 20 元環(huán)肽庫并直接進入生物篩選，其中篩選得到的抗菌環(huán)肽對 S. aureus 和 B. subtilis 的活性相比青霉素提升了約 100 倍。這意味著，“合成”不再是環(huán)肽藥物研發(fā)的瓶頸，分子設計、自動化合成與功能篩選首次真正進入高速閉環(huán)。

圖4. 跨環(huán)尺寸與序列空間的通用環(huán)肽合成能力

從更宏觀的角度看，CycloBot的意義不僅在于一臺好用的設備，更釋放出一個清晰信號：化學正在加速邁入“自動化+智能化”的新階段。合成研究正從關(guān)注單一反應，轉(zhuǎn)向系統(tǒng)工程與流程設計；從“人盯反應”，轉(zhuǎn)向軟件驅(qū)動與實時監(jiān)控；從單分子優(yōu)化，走向高通量、可規(guī)?；姆肿又圃臁６@，正是未來個性化藥物開發(fā)、AI分子設計與快速臨床轉(zhuǎn)化所迫切需要的底層技術(shù)基礎。

圖5. 從自動化合成到功能篩選的環(huán)肽發(fā)現(xiàn)閉環(huán)

本研究由浙江大學李承喜教授團隊完成。李承喜博士為浙江大學“百人計劃”研究員，化學工程與生物工程學院博士生導師、制藥研究所副所長，兼聘浙江大學杭州國際科創(chuàng)中心，入選國家高層次人才計劃。團隊長期聚焦于環(huán)肽及多肽分子的精準化學構(gòu)建、新型連接子與環(huán)化策略開發(fā)，以及自動化、流動化與智能化合成平臺的系統(tǒng)集成，致力于推動復雜分子合成從“經(jīng)驗驅(qū)動”向“可程序化、可規(guī)?；钡尼t(yī)藥智造范式轉(zhuǎn)變。

課題組主頁：https://person.zju.edu.cn/chengxili