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1、余志祥課題組：keto-(5+1+2)環(huán)加成反應(yīng)發(fā)展與機(jī)理研究

北京大學(xué)余志祥課題組一直致力于發(fā)展金屬催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等環(huán)加成反應(yīng)來合成包括八元環(huán)在內(nèi)的環(huán)系骨架，并將這些應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物分子的合成。另外，他們也通過量子化學(xué)計算研究這些反應(yīng)的機(jī)理，并基于機(jī)理認(rèn)識來發(fā)展更新一代的成環(huán)反應(yīng)。2007年，余志祥課題組通過計算預(yù)測并結(jié)合實(shí)驗發(fā)展了一種銠催化的烯-乙烯基環(huán)丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反應(yīng)。2022年他們也報道了該反應(yīng)的機(jī)理。并在2024年，將C2組分由烯烴更換為炔烴，通過調(diào)整橋連基團(tuán)和VCP處取代基來實(shí)現(xiàn)之前不能實(shí)現(xiàn)的[5+2+1]反應(yīng)。該[5+2+1]反應(yīng)已多次被余志祥課題組用于具有八元碳環(huán)骨架和三奎烷骨架的天然產(chǎn)物全合成（圖1）。近期，南方科技大學(xué)徐晶課題組利用[5+2+1]反應(yīng)完成了五個Fusicoccane二萜的全合成，北京大學(xué)賈彥興課題組利用[5+2+1]反應(yīng)完成了(+)-kalmanol的全合成（圖1）。

　　圖1. 基于[5+2+1]環(huán)加成反應(yīng)的天然產(chǎn)物全合成例子 

這些反應(yīng)中使用的合成子多為碳單元（如一氧化碳、烯烴/炔烴、二烯、乙烯基環(huán)丙烷等），而雜原子嵌入的合成子（如羰基、亞胺、硫代羰基、腈類等）則鮮有應(yīng)用。開發(fā)更多此類環(huán)加成反應(yīng)將有力增強(qiáng)化學(xué)家合成雜環(huán)化合物的能力。因此，盡管面臨上述挑戰(zhàn)與不確定性，余志祥教授和課題組的博士后于海勇博士還是決定探索一下Rh(I)催化的酮羰基-乙烯基環(huán)丙烷（keto-VCPs）的keto-(5+2)反應(yīng)，以及酮羰基-乙烯基環(huán)丙烷與CO的keto-(5+2+1)反應(yīng)，希望用于合成具有挑戰(zhàn)性的七元氧雜環(huán)庚烷和八元環(huán)內(nèi)酯——這兩類骨架廣泛存在于具有生物活性的天然產(chǎn)物中。他們發(fā)現(xiàn)，keto-(5+2)反應(yīng)不能實(shí)現(xiàn)，量子化學(xué)計算發(fā)現(xiàn)keto-VCPs的(5+2)反應(yīng)失敗源于其VCP開環(huán)步驟的強(qiáng)吸能特性，導(dǎo)致后續(xù)metallo-ene反應(yīng)的過渡態(tài)在吉布斯能面上處于過高位置。相比之下，在CO存在下，吸能的VCP開環(huán)步驟后接放能的CO插入過程，使得后續(xù)metallo-ene反應(yīng)能壘顯著低于CO插入步驟（決速步驟），從而促成keto-(5+1+2)反應(yīng)的成功實(shí)現(xiàn)。這些機(jī)理認(rèn)知不僅有助于理解該反應(yīng)體系，也為設(shè)計以酮基作為二原子合成子的新型過渡金屬催化反應(yīng)提供了重要參考。

近日，該工作以“Development and Mechanism of Rh-Catalyzed Keto-(5+1+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes and CO, and Answering Why Rh-Catalyzed Keto-(5+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes Fails”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該工作是在余志祥教授指導(dǎo)下由課題組的博雅博士后于海勇完成。感謝國家自然科學(xué)基金委、中國博士后科學(xué)基金的資助和北京大學(xué)高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15273

2、余志祥課題組：機(jī)理研究啟發(fā)的[2+1+2]反應(yīng)發(fā)現(xiàn)

Cis-5/5雙環(huán)結(jié)構(gòu)是天然產(chǎn)物和藥物分子中常見的重要骨架，其合成方法已較為豐富，其中Pauson–Khand反應(yīng)及其后續(xù)轉(zhuǎn)化具有代表性。與之相比，trans-5/5雙環(huán)結(jié)構(gòu)因具有較高張力，難以通過上述常規(guī)方法構(gòu)建。

余志祥課題組長期致力于發(fā)展新型成環(huán)反應(yīng)及機(jī)理研究。該課題組在系統(tǒng)分析前人報道的銠催化烯-聯(lián)烯環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)機(jī)理時，發(fā)現(xiàn)其中涉及新穎的內(nèi)型-氧化環(huán)金屬化過程，并對該過程的選擇性給出了合理解釋。在機(jī)理研究過程中，課題組進(jìn)一步推測烯-聯(lián)烯類底物亦可能實(shí)現(xiàn)Pauson–Khand型轉(zhuǎn)化。經(jīng)過深入探索，最終成功實(shí)現(xiàn)了烯-聯(lián)烯與一氧化碳的[2+1+2]環(huán)加成反應(yīng)，能夠高效構(gòu)建cis-5/5及高張力trans-5/5雙環(huán)骨架。

機(jī)理研究表明，該反應(yīng)首先經(jīng)歷聯(lián)烯、銠與一氧化碳的四原子氧化環(huán)金屬化過程，隨后發(fā)生內(nèi)型或外型烯烴遷移插入，最后經(jīng)還原消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。由于一氧化碳先于烯烴參與成鍵，該反應(yīng)被稱為[2+1+2]環(huán)加成反應(yīng)。

該研究不僅拓展了Pauson–Khand型反應(yīng)的適用范圍，其中對聯(lián)烯內(nèi)型-氧化環(huán)金屬化過程及其起因的深入闡明，進(jìn)一步豐富了金屬有機(jī)化學(xué)的理論體系，也為后續(xù)發(fā)展新型內(nèi)型環(huán)化反應(yīng)奠定了重要基礎(chǔ)。

近日，該工作以“Mechanistic Study of Cycloisomerization of 1,7-Allenenes and Guidance to Develop a [2 + 1 + 2] Reaction of 1,7-Allenenes with CO for Accessing cis- and trans-5/5 Skeletons”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該論文的研究工作是在余志祥教授指導(dǎo)下由課題組的博士研究生黃智強(qiáng)完成的，感謝國家自然科學(xué)基金委的資助和北京大學(xué)高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17013