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　腫瘤免疫治療的出現(xiàn)改變了癌癥治療的格局，其中以 PD-1/PD-L1 抗體為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ ICI ）通過(guò)松開(kāi)免疫系統(tǒng)的“剎車”，讓 T 細(xì)胞重新攻擊腫瘤^[1]。然而，臨床數(shù)據(jù)顯示，以非小細(xì)胞肺癌為例，仍有超過(guò)60%的患者對(duì)現(xiàn)有免疫療法不應(yīng)答^[2]。其核心癥結(jié)在于腫瘤細(xì)胞往往通過(guò)下調(diào)抗原呈遞機(jī)制實(shí)現(xiàn)“隱身”，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境（ TME ）中缺乏能識(shí)別腫瘤的特異性T細(xì)胞，形成了典型的“冷腫瘤”。如何讓這些“冷腫瘤”重新“熱”起來(lái)，是當(dāng)前腫瘤免疫治療面臨的重大挑戰(zhàn)。

　　2026年1月8日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院/深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳鵬團(tuán)隊(duì)聯(lián)合未來(lái)技術(shù)學(xué)院席建忠團(tuán)隊(duì)在 Nature 上發(fā)表了題為 Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation 的研究論文。該團(tuán)隊(duì)在前期系統(tǒng)發(fā)展膜蛋白靶向降解（ meTPD ）技術(shù)體系的基礎(chǔ)上，著眼于將蛋白降解途徑與抗原呈遞通路在癌細(xì)胞內(nèi)緊密耦合，成功利用 meTPD 技術(shù)，在解除免疫“剎車”的同時(shí)，迫使癌細(xì)胞呈遞在人體中普遍存在的高質(zhì)量抗原。這種以腫瘤為出發(fā)點(diǎn)的“降解疫苗”為克服癌癥的免疫耐受提供了新的破解途徑。

　　打破僵局：從“膠水抗體”到“降解疫苗”

　　首先，膜蛋白和胞外蛋白靶向降解技術(shù)（meTPD）的快速發(fā)展為這一構(gòu)想奠定了基礎(chǔ)^[3]。陳鵬團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上率先開(kāi)發(fā)了一種基于共價(jià)納米抗體（膠水抗體）的“內(nèi)吞受體非依賴型”膜蛋白降解平臺(tái)：GlueTAC^[4]，可實(shí)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)蛋白 PD-L1 的特異性清除。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)注意到，一些膜蛋白在被該技術(shù)降解的同時(shí)，其下游的抗原加工與呈遞通路也會(huì)被激活。基于此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種能同時(shí)實(shí)現(xiàn)“免疫檢查點(diǎn)降解”和“高質(zhì)量抗原遞送”的雙功能嵌合體，進(jìn)而改變了腫瘤與免疫系統(tǒng)之間的識(shí)別范式，將癌癥疫苗的抗原選擇從內(nèi)源蛋白拓展至外源物質(zhì)。另一方面，腫瘤微環(huán)境中雖然缺乏功能正常的腫瘤特異性T細(xì)胞，卻存在不少“旁觀者 T 細(xì)胞”，比如在流行病感染后產(chǎn)生的記憶型T細(xì)胞。這些“旁觀者T細(xì)胞”雖然無(wú)法直接識(shí)別腫瘤，但如果癌細(xì)胞被迫呈遞出與病原體相同的抗原，這些沉睡的免疫戰(zhàn)士就能被喚醒，從“旁觀”到“參戰(zhàn)”，在患者體內(nèi)建立長(zhǎng)效的抗腫瘤免疫響應(yīng)。

　　機(jī)制創(chuàng)新：從“隱身敵軍”到“情報(bào)信使”

　　傳統(tǒng)的免疫療法在腫瘤特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生激活和效應(yīng)殺傷階段面臨著雙重困境：一方面，樹(shù)突狀細(xì)胞( DCs )等抗原呈遞細(xì)胞( APCs ) 在腫瘤微環(huán)境中數(shù)量和功能均受限，難以訓(xùn)練出充足的T細(xì)胞；另一方面，癌癥疫苗在淋巴結(jié)中誘導(dǎo)產(chǎn)生的 T 細(xì)胞與微環(huán)境中實(shí)際存在的抗原脫節(jié)，易產(chǎn)生耐藥性。因此，理想的情況是讓癌細(xì)胞行使與抗原呈遞細(xì)胞類似的功能，既能利用腫瘤原位的抗原訓(xùn)練出正確的T細(xì)胞，又能在高質(zhì)量抗原的幫助下長(zhǎng)效激活 T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤清除。

圖1 瘤內(nèi)疫苗嵌合體 iVAC 同時(shí)實(shí)現(xiàn)“免疫檢查點(diǎn)降解”和“高質(zhì)量抗原遞送”

　　在生理?xiàng)l件下，抗原呈遞細(xì)胞主要依賴模式識(shí)別受體( PRR )來(lái)攝取抗原，而以 GlueTAC 為代表的 meTPD 技術(shù)可以突破這一限制，在實(shí)現(xiàn)膜蛋白靶向降解的同時(shí)充當(dāng)遞送載體，向不表達(dá) PRR 的腫瘤遞送抗原，并迫使癌細(xì)胞主動(dòng)攝取、加工甚至呈遞這些抗原。為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了膜蛋白靶向降解驅(qū)動(dòng)的“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”(Intratumoural vaccination chimera, iVAC)。通過(guò)化學(xué)生物學(xué)手段，iVAC分子的三大元件被整合在同一個(gè)分子上，分子量?jī)H為18 kDa，擁有良好的實(shí)體瘤浸潤(rùn)性。它們分別是：能高效富集于癌癥病灶的共價(jià)型 PD-L1 納米抗體、能觸發(fā)胞吞的降解子、能高效釋放抗原的免疫肽段。這一設(shè)計(jì)成功實(shí)現(xiàn)了一場(chǎng)細(xì)胞層面的“特洛伊木馬”行動(dòng)，將原本抑制免疫響應(yīng)的癌細(xì)胞，轉(zhuǎn)化為類似樹(shù)突細(xì)胞的免疫系統(tǒng)信使。這一過(guò)程被稱為“免疫檢查點(diǎn)降解耦聯(lián)的抗原呈遞”( Checkpoint degradation-coupled antigen presentation )。研究結(jié)果表明，經(jīng) iVAC 分子“重編程”的癌細(xì)胞能夠高效激活抗原特異性CD8⁺ T細(xì)胞，其效果甚至與骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(BMDCs)相當(dāng)。這些“被免疫”的癌細(xì)胞不僅擁有更豐富的 MHC-I 分子，還能在接觸 T 細(xì)胞后顯著上調(diào)其細(xì)胞活化標(biāo)記物( CD69、CD25、CD44 )和細(xì)胞毒性分子( GZB、PFN )，并促進(jìn)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子( IFNγ、TNFα )，形成了免疫響應(yīng)的正反饋循環(huán)。

　　臨床潛力：?jiǎn)拘洋w內(nèi)的“沉睡軍團(tuán)”

　　在實(shí)際應(yīng)用中，iVAC 分子所遞送的抗原需要在廣泛的癌癥患者群體中具有響應(yīng)性?；谶@一需求，全球感染率超過(guò)80%的巨細(xì)胞病毒( cytomegalovirus, CMV )進(jìn)入了團(tuán)隊(duì)的視野^[5]。由于 CMV 引起的感染常被人體自愈，多數(shù)人在不知不覺(jué)中便擁有了針對(duì) CMV 抗原的記憶型T細(xì)胞。這些 CMV 特異性T細(xì)胞在人體內(nèi)處于“沉睡”狀態(tài)，數(shù)量龐大但無(wú)法識(shí)別腫瘤。負(fù)載了 CMV 抗原的 iVAC 分子如同一把特殊的“鑰匙”，可以在腫瘤原位精準(zhǔn)喚醒這支“沉睡軍團(tuán)”。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，iVAC 分子能成功激活人源的 CMV 特異性T細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)對(duì)三陰性乳腺癌等腫瘤的高效殺傷。不僅如此，iVAC分子在移植腫瘤的人源化小鼠中顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。與單獨(dú)使用免疫檢查點(diǎn)阻斷療法相比， iVAC 展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果。此外，在臨床病人來(lái)源的腫瘤類器官模型中，iVAC分子展現(xiàn)出類似的功效：iVAC 有效激活了十余例不同癌癥患者體內(nèi)的記憶型T細(xì)胞，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)自體腫瘤的殺傷。這一結(jié)果進(jìn)一步顯示了該技術(shù)在腫瘤免疫治療中的巨大潛力。

　　圖2 瘤內(nèi)疫苗嵌合體 iVAC 增強(qiáng)人腫瘤細(xì)胞的CMV抗原和內(nèi)源抗原呈遞（a）并在類器官模型中介導(dǎo)旁觀者T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷（b）

　　當(dāng)前，膜蛋白與胞外蛋白靶向降解技術(shù)（ meTPD ）正在高速發(fā)展，不僅需要拓展傳統(tǒng)的靶向蛋白降解（ TPD ）領(lǐng)域的范疇，更需要通過(guò)功能創(chuàng)新開(kāi)辟出“降解+”的全新應(yīng)用維度。在尋找可降解蛋白靶點(diǎn)和內(nèi)吞轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞表面受體之外，陳鵬團(tuán)隊(duì)最新的工作，將 meTPD 技術(shù)與癌癥疫苗策略深度融合，實(shí)現(xiàn)了“膜蛋白降解耦聯(lián)的抗原呈遞”這一獨(dú)特機(jī)制，在腫瘤原位完成“疫苗接種”，為整個(gè)蛋白質(zhì)靶向降解領(lǐng)域開(kāi)拓了新的應(yīng)用場(chǎng)景。

　　通過(guò)將腫瘤細(xì)胞“重編程”為具有類似 APC 功能的“疫苗載體”，抗原的選擇就不再局限于有限且多變的腫瘤特異性蛋白。這一將病毒抗原嫁接給癌細(xì)胞的“移花接木”的思路，“巧妙調(diào)用”機(jī)體固有的抗病毒免疫資源，為破解腫瘤免疫原性低、特異性T細(xì)胞不足等臨床難題提供了新的路徑，提供了一種更具普適性的癌癥疫苗開(kāi)發(fā)新范式。目前，研究團(tuán)隊(duì)正積極推進(jìn)其臨床轉(zhuǎn)化研究，力爭(zhēng)盡早為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

　　北京大學(xué)/深圳灣實(shí)驗(yàn)室陳鵬教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室張衡副研究員及北京大學(xué)席建忠教授為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院博士后韓雨博士、博士生馬毅驄、深圳灣實(shí)驗(yàn)室博士生裴苗為該論文的共同第一作者。清華大學(xué)徐萌課題組為該工作的T細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提供了專業(yè)幫助；深圳灣實(shí)驗(yàn)室李子剛課題組和李茂課題組在小鼠免疫接種方面提供了大力支持。

　　該工作獲得科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)博士后科學(xué)基金會(huì)、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、北京分子科學(xué)國(guó)家研究中心、深圳灣實(shí)驗(yàn)室重大項(xiàng)目、新基石科學(xué)基金會(huì)和科學(xué)探索獎(jiǎng)等支持。

　　原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

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