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　以 PD-1/PD-L1 為代表的免疫檢查點療法雖已革新了癌癥治療格局，但僅有20%-30%的患者能夠從中獲益。復(fù)雜的腫瘤免疫逃逸機制，如天然免疫信號通路缺陷等，是導(dǎo)致患者治療無效的重要原因。因此，系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)能夠增強免疫治療效果、具有轉(zhuǎn)化潛力的新靶點并開發(fā)新干預(yù)策略，是領(lǐng)域內(nèi)亟待突破的關(guān)鍵科學(xué)問題。

　　2026年1月8日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心雷曉光教授團隊與合作者武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院張金方教授團隊在國際頂級腫瘤學(xué)期刊《Nature Cancer》雜志上發(fā)表了題為“CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity”的研究論文。該研究首次揭示了細胞周期蛋白依賴性激酶10（CDK10）在介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸中的關(guān)鍵作用，并開發(fā)了CDK10的高選擇性小分子抑制劑，為克服現(xiàn)有免疫治療瓶頸提供了新靶點與新策略。

　　在該研究中，合作團隊通過體內(nèi)激酶組 CRISPR/Cas9 篩選，系統(tǒng)性鑒定出 CDK10 是腫瘤免疫監(jiān)視的關(guān)鍵負調(diào)控因子。功能實驗證明其激酶活性是促進免疫逃逸所必需的。多組學(xué)分析表明，敲除 CDK10 可重塑腫瘤微環(huán)境、增強免疫活化，并依賴 CD8? T 和 NK 細胞抑制腫瘤生長。機制研究發(fā)現(xiàn)，CDK10 可磷酸化表觀調(diào)控因子 DNMT1 和 DNA 損傷修飾因子 RAP80 ，分別抑制細胞中 dsRNA 與 R-loop 積累，從而阻斷 MDA5 和 cGAS 介導(dǎo)的天然免疫激活，促進免疫逃逸。

　　臨床分析顯示，CDK10 高表達與免疫治療后不良預(yù)后呈正相關(guān)，提示其具備作為生物標(biāo)志物和治療靶點的潛力。在轉(zhuǎn)化研究方面，利用高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)臨床上已用于治療白血病的藥物 Ponatinib 以及小分子抑制劑NVP-AST487 均能顯著抑制 CDK10 活性，并在實體瘤模型中協(xié)同增強 PD-1 抑制劑的抗腫瘤療效。該研究為腫瘤免疫治療提供了新的思路和候選藥物分子。

　　圖1：CDK10調(diào)控腫瘤免疫逃逸的分子機制及靶向干預(yù)策略

　　武漢大學(xué)張金方教授和北京大學(xué)雷曉光教授為共同通訊作者。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生續(xù)高山、北京大學(xué)郭富生博士、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院何川博士以及研究生王希涌為該論文的共同第一作者。該工作得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、國家海外引進高層次人才青年項目，北京分子科學(xué)國家研究中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心，新基石基金會，武漢大學(xué)泰康生命醫(yī)學(xué)中心以及復(fù)雜生命體代謝與調(diào)控重點實驗室等項目或單位的資助。

　　原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01100-3

　　雷曉光教授在利用化學(xué)生物學(xué)手段揭示人類重大疾病分子機制、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域做出了突出貢獻。目前已經(jīng)在《Science》、《Cell》、《Nature》等高水平學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文180余篇，并且獲得了超過20項創(chuàng)新藥物發(fā)明專利授權(quán)。曾獲國家杰出青年基金，教育部“長江學(xué)者特聘教授”，入選國家萬人計劃領(lǐng)軍人才，入選首批北京市卓越青年科學(xué)家計劃，獲得新基石研究員項目資助。曾作為科技部973、863首席科學(xué)家主持承擔(dān)18項國家重大科研項目。曾榮獲科學(xué)探索獎，屠呦呦獎、國際四面體青年科學(xué)家獎，國際化學(xué)生物學(xué)協(xié)會青年科學(xué)家獎，中國化學(xué)會-維善天然產(chǎn)物合成獎，中國藥學(xué)會施維雅藥物化學(xué)家獎，樹蘭醫(yī)學(xué)青年獎，藥明康德生命化學(xué)獎等20項國內(nèi)外學(xué)術(shù)獎勵。目前兼任國際化學(xué)生物學(xué)協(xié)會國際委員，國際藥物化學(xué)領(lǐng)域核心期刊《JACS Au》雜志的副主編。課題組長期招聘博士研究生和博士后，熱忱歡迎具有生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)、生物信息學(xué)及人工智能等相關(guān)背景的海內(nèi)外優(yōu)秀人才加盟。詳情介紹見課題組網(wǎng)頁（http://www.chem.pku.edu.cn/leigroup/）　　

Nature Cancer 2026, doi.org/10.1038/s43018-025-01100-3