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來源：MindDance

作者：Nina Notman（原載《Chemistry World》2026年）

與全合成的初遇

"我進入這個領域是因為讀了Stuart Warren寫的關于逆合成分析的書。它寫得如此優(yōu)美，讓我愛上了全合成化學。"瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院（EPFL）的Jieping Zhu教授解釋道。他所指的書是《Organic Synthesis: The Disconnection Approach》，該書概述了如何通過從目標分子的結(jié)構(gòu)圖出發(fā)，逐一想象斷開化學鍵，直到找到易于獲得的起始原料，從而規(guī)劃合成路線。這就像看著一個精美的婚禮蛋糕，試圖弄清楚需要什么原料和工藝才能復制它。

逆合成分析的概念最初由E.J. Corey在20世紀60年代正式提出。自那時起，有機化學家們就一直在團隊會議上爭論合成目標分子的最佳斷鍵方式。

什么是天然產(chǎn)物？

天然產(chǎn)物是由生物體產(chǎn)生的代謝物，與酶和蛋白質(zhì)相比，它們是相對較小的分子，但具有極其多樣化的結(jié)構(gòu)，通常是三維且非常復雜的。

"天然產(chǎn)物往往具有多環(huán)結(jié)構(gòu)，有很多立體化學特征。"美國加州理工學院的Sarah Reisman教授說。復雜的小分子理論上可以通過無數(shù)種方式解構(gòu)，但要將其中一種轉(zhuǎn)化為正向可行的合成路線，需要強大的問題解決能力和豐富的創(chuàng)造力。天然產(chǎn)物化學家經(jīng)常被比作規(guī)劃登頂最佳路線的登山者。

目標的演變

化學家們嘗試在實驗室合成天然產(chǎn)物已有約兩個世紀——尿素是1828年首次合成的。結(jié)構(gòu)確證是嘗試全合成的一個原因，特別是在早期。

"大多數(shù)產(chǎn)生這些分子的生物體只能生產(chǎn)極少量的產(chǎn)物。"美國加州勞倫斯伯克利國家實驗室的Nigel Mouncey解釋說，這使得闡明它們的結(jié)構(gòu)變得具有挑戰(zhàn)性，在現(xiàn)代光譜和X射線晶體學技術(shù)出現(xiàn)之前更是如此。通過在實驗室中合成假定結(jié)構(gòu)的化合物樣品，并將其分析數(shù)據(jù)與天然化合物的數(shù)據(jù)進行比較，可以確認或糾正其結(jié)構(gòu)?；瘜W家在全合成項目中仍然時常發(fā)現(xiàn)長期假定結(jié)構(gòu)中的錯誤，尤其是在立體中心方面。

藥物開發(fā)的源泉

進行全合成還為科學家提供了足夠的分子來研究其生物功能和潛在的藥用特性。"這些分子不是隨機的——它們是數(shù)百萬年進化的結(jié)果，由自然設計來以令人難以置信的精確度執(zhí)行生物過程。"中國北京國家生物科學研究所的Chao Li說。

據(jù)估計，目前在歐盟和美國批準的約50%的藥物要么是天然產(chǎn)物，要么是其衍生物。其中包括：

• 紫杉醇（Taxol）：在太平洋紅豆杉樹皮中發(fā)現(xiàn)的化合物，30多年來一直廣泛用于治療乳腺癌、肺癌、卵巢癌和其他癌癥
• 伏環(huán)孢素（Voclosporin/Lupkynis）：衍生自白僵菌中的環(huán)孢素A，2021年在美國、2022年在歐盟獲批用作免疫抑制劑，治療狼瘡引起的腎臟并發(fā)癥

培養(yǎng)下一代藥物化學家

學術(shù)界參與全合成項目的另一個常見原因是培訓下一代藥物化學家。"如果你與任何制藥公司交談，他們最想雇用的人就是那些接受過全合成藝術(shù)培訓的人。"加州拉霍亞斯克里普斯研究所的Phil Baran說。

原因之一是在這類工作中培養(yǎng)的問題解決能力，另一個原因是獲得的廣泛經(jīng)驗——全合成中的每一步通常需要不同類型的化學。"在天然產(chǎn)物合成中，學生有機會體驗許多不同種類的有機反應。"中國科學院上海有機化學研究所的Jinghan Gui解釋道。

改進的路線規(guī)劃

然而，對于許多有機化學家來說，全合成的主要吸引力是有機會為合成化學工具箱添加更多工具。在20世紀的大部分時間里，重點是成為第一個制造目標分子的人。近幾十年來，目標已演變?yōu)閲L試使用最短路線制造復雜分子。

回到登山者的比喻，有機化學家不再一定要成為第一個登頂?shù)娜耍桥Τ蔀樽羁斓?、使用最少步驟的人。

"目標應該是一種有機合成，在這種合成中你只制造骨架鍵，而不做其他任何事情。"Baran說。這意味著一條路線，其中每個反應都在分子上構(gòu)建一個或兩個仍然存在于最終產(chǎn)物中的鍵，不需要繞道（例如保護基團）。"要實現(xiàn)這一點，需要從業(yè)者成為發(fā)明家。"他解釋道。

"制造復雜分子的愿望提供了開發(fā)新反應和策略的靈感。"英國圣安德魯斯大學的Rebecca Goss說，"這就像開發(fā)新技術(shù)為攀登珠穆朗瑪峰做準備。開發(fā)新合成方法的靈感、繆斯，就是能夠在山上邁出更大步伐的潛力。"

Baran強調(diào)了這些技術(shù)發(fā)展的重要性："這些方法作為提出天然產(chǎn)物創(chuàng)新路線的結(jié)果而產(chǎn)生，通常會進入人們用于設計和發(fā)明新藥物的方法組合中。"

工具箱的擴充

自由基交叉偶聯(lián)反應

新工具可以有多種形式。Baran實驗室最喜歡的類別是自由基交叉偶聯(lián)反應。自由基逆合成是一種不太常見的分子斷鍵思考方式，不同于極性鍵分析。

"我們都被教導如何通過為官能團分配δ+和δ-部分電荷，然后在它們之間斷開來制造分子。"Baran說。使用自由基交叉偶聯(lián)可以進行獨特的斷鍵，并能夠快速獲得復雜的三維分子基序。

2025年3月，Baran報告稱磺酰肼可用于通過自由基途徑鍛造各種碳-碳鍵。8月，他展示了其在石房蛤毒素合成中的效用——這是一種制藥行業(yè)感興趣的強效貝類神經(jīng)毒素。使用這種方法，他的小組在不到10步內(nèi)制造了石房蛤毒素及相關天然產(chǎn)物。

挑戰(zhàn)性的立體化學控制

Gui小組也在探索自由基反應在全合成中的潛力。2024年2月，該小組報告了首次實驗室合成曲孢甾體A和B，分別從市售的麥角甾醇出發(fā)，用15步和14步完成。這些合成包含幾個自由基化學步驟，包括環(huán)氧化物的非對映選擇性自由基還原，以安裝一個具有挑戰(zhàn)性的立體中心。

"早期嘗試這種轉(zhuǎn)化時產(chǎn)生了與天然產(chǎn)物相反的手性中心。我們花了一年多時間才解決這個問題。"Gui說，"這是我們做過的最具挑戰(zhàn)性的項目之一。"

不常見的斷鍵類型

中國陜西西北農(nóng)林科技大學的Hong-Dong Hao也在尋求使用不常見的斷鍵類型。2024年12月，他的小組報告了海洋環(huán)匹烷類化合物四環(huán)骨架（一個六元環(huán)和三個五元環(huán)）的構(gòu)建，關鍵步驟包括金催化的Nazarov環(huán)化和Pauson-Khand反應。

Hao完成了conidiogenones C和K以及12-羥基conidiogenone C的不對稱合成，每個約20步。他還與北京大學的Houhua Li合作，表明這些分子具有抗炎活性。"Nazarov環(huán)化反應在幾種底物上都能順利進行，這是一種使用逆合成分析不明顯的斷鍵方式。"Hao說。

多米諾反應

簡潔性是其他天然產(chǎn)物化學家的關鍵目標。Zhu實驗室將許多教科書反應以多米諾（也稱為級聯(lián)）序列方式組合在一起，快速構(gòu)建復雜基序。這些反應在單一反應器中進行，無需分離或純化任何中間體。

2025年10月，Zhu報告了一個多米諾反應用于(+)-punctaporonin U的首次對映選擇性全合成，這是一種存在于包括大麻在內(nèi)的眾多植物中的化合物。它具有籠狀基序，包含五個環(huán)、兩個橋和八個立體中心，團隊從環(huán)戊二烯出發(fā)用11步創(chuàng)造了它。

多米諾序列是Michael加成、羥醛反應，然后是溴化，以制造融合的五元和七元環(huán)。"這是使用傳統(tǒng)教科書反應的非常簡單的策略，但當組合使用時，它們使我們能夠構(gòu)建這種非?；\狀的結(jié)構(gòu)。"Zhu說。

酶的家族企業(yè)

酶級聯(lián)反應

多米諾反應也可以使用生物學的催化劑：酶級聯(lián)可以像工廠裝配線一樣將分子從一個傳遞到另一個。這種方法在合成分子家族時特別強大。

"我們可以使用合成生物學構(gòu)建出廣泛的化合物家族，而且做得非?？臁?quot;Mouncey說。

鹵素酶的精確編輯

Goss實驗室正在使用酶以不同的方式訪問衍生物家族——通過精確編輯完整的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。"我們不是改變核心結(jié)構(gòu)。"她說。她的實驗室使用鹵素酶選擇性地用鹵素原子替換分子外圍的一個或多個特定氫。

"這些酶可以精確地將碳-氫基團轉(zhuǎn)化為碳-氯、碳-溴或碳-碘。"她說。2025年10月，她報告了使用來自鹽水奶酪的鹵素酶區(qū)域選擇性鹵化具有藥用價值的雜環(huán)，包括喹啉、異喹啉、苯基吡唑和黃酮類化合物。

由于鹵素具有反應性，這些可以輕易地被各種官能團取代到這些分子的外圍。"當涉及到用什么替換鹵素時，你只受化學家想象力的限制。"Goss解釋道。

后期多樣化策略

斯克里普斯研究所的Dale Boger正在使用化學快速獲得大量天然產(chǎn)物衍生物以進行生物測試。"我們設計的合成在后期可以使用一個通用中間體來獲得一系列結(jié)構(gòu)相關的化合物。"他說。

Boger展示這種方法的分子包括抗生素萬古霉素，由土壤細菌東方放線菌產(chǎn)生。他一直在研究修飾這種結(jié)構(gòu)超過十年。他目前的版本在萬古霉素結(jié)合口袋中改變了單個原子，使其對耐萬古霉素的細菌有活性，同時保持對萬古霉素敏感細菌（如MRSA）的活性。

它還有兩個外圍修飾，引入了天然產(chǎn)物所不具備的兩種作用機制。"最終，該分子具有三種獨立且協(xié)同的作用機制，其中只有一種體現(xiàn)在天然產(chǎn)物中。這表明細菌幾乎不可能對這種抗生素產(chǎn)生耐藥性。"Boger說。

超級抗生素

Li實驗室也在努力通過后期化學修飾來增強天然抗生素。2024年9月，該實驗室報告了kibdelomycin的合成和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，該分子來自Kibdelosporangium細菌。

這種分子此前曾被默克公司探索作為潛在的廣譜抗生素。"該化合物沒有進入臨床試驗，默克科學家指出，結(jié)構(gòu)修飾對于改善其類藥性質(zhì)至關重要。"Li說。他的實驗室接受了這個挑戰(zhàn)，對天然結(jié)構(gòu)進行了許多后期修飾。"我們獲得了一種改進的類似物，具有更強的抗菌效力和更低的毒性——一個有前景的先導化合物。"Li解釋道。

人工智能輔助的探索

用于實現(xiàn)天然產(chǎn)物合成的AI工具目前正在被密集探索。計算機在20世紀60年代首次被Corey用于幫助逆合成路線規(guī)劃，但盡管取得了重大進展，這種方法仍然不適合像天然產(chǎn)物這樣的復雜分子。

"我們在使用計算機軟件進行逆合成方面越來越好，但算法至少現(xiàn)在仍然依賴于過去已建立的化學。"Reisman說，"而我們非常有興趣將合成用作開發(fā)新化學的動力。"

Baran表示同意。"這里要記住的關鍵是，這個領域仍然具有很高的藝術(shù)成分。藝術(shù)需要靈魂，而我還不知道有任何算法可以編碼意識或靈魂。"

機器學習預測選擇性

但是，雖然規(guī)劃復雜分子合成路線所需的創(chuàng)造力目前仍然是人類的屬性，但AI開始發(fā)揮支持作用。Reisman是美國國家科學基金會計算機輔助合成中心的成員，該中心匯集了合成化學家和數(shù)據(jù)科學家，幫助AI在有機合成中找到自己的位置。

"重要的是我們學會如何利用計算工具來促進人類創(chuàng)造力。"她說。2025年2月，Reisman報告了訓練機器學習模型來預測含有多個表面上具有相似反應性位點的復雜分子中碳-氫官能化反應的位點選擇性。

這樣做的能力可以防止化學家在漫長合成過程中走到一半，然后意識到特定步驟所需的位點選擇性無法實現(xiàn)。"這個想法是我們?nèi)绾尾捎脭?shù)據(jù)驅(qū)動的方法來降低合成挑戰(zhàn)步驟的風險。"她說。

在論文中，她描述了使用精選的文獻反應來訓練機器學習模型，然后能夠外推已發(fā)表的信息，對復雜分子中哪個碳-氫基團將發(fā)生氧化和硼化作出準確預測。她的小組報告說，這種方法比基于隨機選擇的大量文獻反應進行預測更成功。

量子力學建模

斯克里普斯研究所的Ryan Shenvi也在使用計算機來消除全合成中的猜測。2025年2月，他報告了一個量子力學和統(tǒng)計建模補丁，以提高現(xiàn)有計算機輔助合成規(guī)劃軟件的有效性，并展示了其在合成25種天然存在的印防己毒素類化合物中的效用。這個分子家族已在不同的植物物種中發(fā)現(xiàn)，其中一些已知與哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中的離子通道結(jié)合。

Shenvi的小組在遇到問題后創(chuàng)建了這個補丁——他們試圖重新使用為達到印防己毒素而開發(fā)的合成路線模板來制造同一家族中的其他分子。"這種情況經(jīng)常發(fā)生。你遇到無法解釋的反應性。"他說，"然后它變成了這樣一種練習：向分子投擲除了廚房水槽之外的所有東西，試圖讓它做你想做的事情。"

計算機輔助合成規(guī)劃軟件假設文獻中的化學反應可以用作模板，以假設數(shù)百萬或數(shù)十億類似反應的反應性。"這不起作用，因為這些是量子世界的紙筆近似。"他解釋道，"逆合成計算工具問題的解決方案是與量子力學計算有一些接口。"

使用該補丁，Shenvi生成了制造計算機輔助合成規(guī)劃器建議的各種路線所需中間體的虛擬庫，并預測哪些最容易制造。"我們使用計算工具來確定哪條路線最好，因此試圖最小化隨機實驗。"他說。

需要征服的挑戰(zhàn)

制藥業(yè)的興趣回歸

從表面上看，天然產(chǎn)物合成領域似乎正在蓬勃發(fā)展。當你考慮到制藥行業(yè)目前對使用復雜分子作為藥物靈感重新產(chǎn)生興趣時，這一點尤其正確——此前很長一段時間，制藥業(yè)使用簡單化合物庫的高通量篩選作為起點。

"我從根本上看到制藥業(yè)向更復雜的設計化合物轉(zhuǎn)變，這些化合物的sp3碳含量更豐富。"Reisman說。

資金困境

但在表面之下，人們對該領域的健康狀況有一些重大擔憂。其中大部分是由于近幾十年來全球資金格局的變化，許多人說英國是受打擊最嚴重的國家之一。

"我看到大型研究小組退出英國或在英國退休而沒有替代者，因為這里沒有對全合成的大力支持。"Goss說。

"我用英國作為負面例子，說明當你過度依賴工業(yè)支持研究生培訓來抵消聯(lián)邦資助的變化時會發(fā)生什么。"Reisman說，"那些由工業(yè)贊助的研究協(xié)議往往不是針對天然產(chǎn)物合成的。"

制藥行業(yè)由于項目時間表較短而偏愛方法學，Reisman解釋道，并補充說這是違反直覺的，因為他們更喜歡雇用接受過全合成藝術(shù)培訓的員工。

中國的轉(zhuǎn)變

近年來，中國在這一趨勢中逆勢而上，擁有一個不斷增長和繁榮的全合成化學社區(qū)。"在過去十年中，中國的主要人才計劃和對基礎研究的大量投資無疑促進了這種增長。"Li說。

但情況正在發(fā)生變化。"中國的研究經(jīng)費現(xiàn)在越來越多地投向新興或更應用的領域，而對全合成等傳統(tǒng)學科的支持相對下降了。"他補充道。"在中國，對于天然產(chǎn)物合成來說，現(xiàn)在獲得足夠的研究資金也非常具有挑戰(zhàn)性。"Gui同意道。

學術(shù)評價體系的矛盾

當今衡量學術(shù)表現(xiàn)的方式是年輕化學家選擇從事全合成項目的人數(shù)越來越少的另一個原因。"不發(fā)表就滅亡"的文化與一個時間線長、產(chǎn)生的論文少于其方法學對應物的領域不兼容。

"我們用于終身教職和晉升等事情的指標很大程度上基于發(fā)表數(shù)量。這阻止了人們戰(zhàn)略性地想要進入合成領域，因為我們傾向于發(fā)表更少的論文。"Reisman說。

"這是一系列不幸因素的匯合，從資助者希望支持產(chǎn)生大量論文的項目，到大學更愿意雇用擁有廣泛發(fā)表記錄的人，而天然產(chǎn)物合成不適合像方法學開發(fā)那樣快速發(fā)表。"Baran說。

結(jié)語

很難想象有機化學家會完全停止從事全合成項目，但現(xiàn)實是，除非資金狀況和學術(shù)招聘指標發(fā)生變化，否則這些項目的數(shù)量將繼續(xù)減少。

當你考慮到這項工作在培訓藥物化學家、為他們提供工具和靈感以構(gòu)建未來藥物方面的作用時，這應該是全人類的巨大關切。

本文作者Nina Notman是英國索爾茲伯里的科學作家

主圖由圣安德魯斯大學Edward Broughton提供，特別感謝Sunil Sharma、Jacob Peatfield-Muter、Piyasiri Chueakwon和Rosemary Lynch

原文鏈接：Chemistry World - The Future of Total Synthesis