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半飽和雙環(huán)結(jié)構(gòu)是一類同時(shí)含有sp²與sp³雜化碳原子的環(huán)狀分子，在藥物化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)和材料科學(xué)中具有重要價(jià)值（圖1A）。其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征賦予其優(yōu)異的物理化學(xué)性質(zhì)。然而，傳統(tǒng)合成方法通常依賴于冗長的從頭合成路線，嚴(yán)重限制了這類結(jié)構(gòu)的快速構(gòu)建與多樣性探索。 

MacMillan課題組此前提出的“偶聯(lián)-關(guān)環(huán)”策略（Couple-close）通過“偶聯(lián)”與“關(guān)環(huán)”兩個(gè)步驟，從易得的原料出發(fā)實(shí)現(xiàn)了多環(huán)骨架的模塊化構(gòu)建。然而，其第一代平臺依賴于Minisci型自由基環(huán)化，僅適用于少數(shù)缺電子雜芳環(huán)（如3-溴吡啶）底物，無法適用于絕大多數(shù)商業(yè)可得的芳基溴化物（如苯、2-或4-取代吡啶、五元雜環(huán)等），極大地限制了該策略的普適性（圖1B）。為了獲得全系列的半飽和雙環(huán)化合物，需要一個(gè)真正通用的偶聯(lián)-閉環(huán)平臺。實(shí)現(xiàn)這種通用性的關(guān)鍵在于開發(fā)一種與底物無關(guān)的自由基環(huán)化機(jī)制。

自由基環(huán)化傳統(tǒng)上依賴于分步氧化-去質(zhì)子化序列，該序列高度依賴于芳烴的電性和取代模式，限制了其適用范圍和通用合成用途。因此，要獲得多樣化的半飽和化學(xué)空間，需要一種能夠?qū)ⅰ伴]環(huán)”步驟與這些限制因素解耦的機(jī)制方法。沿著這條思路，氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)可以通過單一、協(xié)同且與底物無關(guān)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)相同的效果。Shenvi和Matsunaga的工作表明，單一的鈷催化劑可以通過金屬氫化物氫原子轉(zhuǎn)移(MHAT)機(jī)制從烯烴生成自由基。然后，這些自由基在鈷介導(dǎo)的HAT驅(qū)動(dòng)下環(huán)化到芳烴上（圖1C）。本文中，作者利用先前未被充分利用的Co–H氫氣生成機(jī)制，并結(jié)合已有的Co-HAT活性，開發(fā)了一種溫和、通用的自由基環(huán)化平臺，用于快速構(gòu)建半飽和芳香骨架（圖1D）。成功實(shí)現(xiàn)這一策略需要高效的自由基環(huán)化反應(yīng)，且該反應(yīng)需適用于各種不同的芳烴電子和空間環(huán)境，隨后通過鈷催化脫氫反應(yīng)完成整個(gè)轉(zhuǎn)化過程。

圖1. 反應(yīng)設(shè)計(jì)（圖片來源：Science）

本文報(bào)道了一種通用且統(tǒng)一的偶聯(lián)-閉環(huán)平臺，用于鈷催化脫氫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的半飽和芳烴的模塊化合成，該反應(yīng)克服了傳統(tǒng)自由基環(huán)化反應(yīng)效率低下的問題（圖 1E）。豐富的、易于獲得的雙功能連接劑，包括二醇、氨基醇和羥基酸，可以與芳基鹵化物、酚或醛通過多種成熟的交叉偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)行偶聯(lián)。隨后，通過光氧化還原催化實(shí)現(xiàn)的醇脫氧反應(yīng)生成自由基中間體，該中間體在鈷催化下發(fā)生脫氫環(huán)化反應(yīng)，可應(yīng)用于多種芳烴底物，涵蓋12類不同的芳香環(huán)。

鈷催化的脫氫自由基環(huán)化反應(yīng)按照圖 2A 所示的機(jī)理進(jìn)行。首先，醇(1)與苯并噁唑鎓離子(NHC)反應(yīng)生成NHC-醇加合物2。在藍(lán)光照射下，合適的 photocatalyst，如1,2,3,5-四(咔唑-9-基)-4,6-二氰基苯(4CzIPN) (3)，進(jìn)入長壽命激發(fā)態(tài)（τ為5.1 μs）(4)，該激發(fā)態(tài)具有足夠的氧化性（E_1/2^red (PC*/PC^–) = 1.35 V），足以活化NHC-醇加合物。在堿(B)的去質(zhì)子化和隨后的β-斷裂后，生成伯自由基(6)，該自由基可以可逆地加成到芳烴環(huán)上形成前芳香族自由基7。一種成熟的 Co(II)催化劑，Co(II)(dmgBF₂)₂(MeCN)₂ (9)，介導(dǎo)7的選擇性氫原子轉(zhuǎn)移(HAT) 反應(yīng)，生成Co(III)-氫化物配合物11和環(huán)化產(chǎn)物10。最后，Co(III)-氫化物被酸 (BH⁺)質(zhì)子化，生成Co(III)配合物(12)并釋放一分子氫氣。為了完成光催化循環(huán)，4CzIPN自由基陰離子8 (E_1/2^red [PC/PC^–] = –1.21 V還原12 (E_1/2^red [Co^III/Co^II] = 0.2 V，再生 Co(II) 催化劑(9)。值得注意的是，Co(II)催化劑和堿協(xié)同作用，介導(dǎo)HAT 反應(yīng)，最終生成氫氣。

圖2. 可能的機(jī)理（圖片來源：Science） 

以4-苯基-1-丁醇的脫氧自由基環(huán)化反應(yīng)，生成四氫萘為模板反應(yīng)。選擇該模型體系是因?yàn)樗淮嬖赥horpe-Ingold效應(yīng)，且芳烴具有電中性。與之前的工作類似，只需將底物與NHC–CF₃在吡啶存在下預(yù)混合，即可輕松形成可氧化的NHC加合物。將該加合物未經(jīng)分離直接加入到含有4CzIPN光催化劑、Co(dmgBF₂)₂(MeCN)₂脫氫催化劑、催化堿（TBAOAc）和乙腈的溶液中。在450 nm發(fā)光二極管照射24小時(shí)后，即可獲得所需的環(huán)化產(chǎn)物。對照實(shí)驗(yàn)表明，所有組分對于確保最佳反應(yīng)性能都是必需的。

圖3. 脫氧芳基化偶聯(lián)閉環(huán)反應(yīng)的應(yīng)用范圍（圖片來源：Science）

在獲得最佳反應(yīng)條件后，首先基于成熟的金屬光氧化還原脫氧芳基化反應(yīng)探索了“偶聯(lián)-閉環(huán)”策略的普適性。為了評估該反應(yīng)對芳烴組分的適用范圍，使用一種源自核糖的模型二醇作為偶聯(lián)配偶體（圖3）。從富電子和中性苯（13-18）到缺電子苯（19-26），都能有效地發(fā)生環(huán)化反應(yīng)。即使是空間位阻較大的芳烴也能有效地進(jìn)行“閉環(huán)”（15和26）和“偶聯(lián)”（25）反應(yīng)。

接下來，評估了可以通過偶聯(lián)-環(huán)化序列引入半飽和骨架的雜環(huán)化合物的范圍。能夠發(fā)生Minisci型環(huán)化的芳烴都是合適的底物，包括吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉和異喹啉（27-32）。2-鹵代吡啶和異喹啉也是可行的底物，它們在吡啶環(huán)的非Minisci 3-位發(fā)生自由基環(huán)化。由于極性不匹配，在3-位發(fā)生加成反應(yīng)很少見。然而，在本研究中，鈷催化的脫氫反應(yīng)能夠克服不利的極性不匹配的自由基加成，從而實(shí)現(xiàn)在這個(gè)具有挑戰(zhàn)性的非傳統(tǒng)位點(diǎn)進(jìn)行環(huán)化（27和32）。除了六元芳烴和雜芳烴之外，該方法還能夠從五元環(huán)雜環(huán)化合物生成半飽和骨架，包括吲哚、苯并噻吩、吲唑、噻吩、噻唑和噁唑（33-38）。

圖4. 替代偶聯(lián)步驟的底物范圍（圖片來源：Science）

使用一系列芳基和雜芳基鹵化物對連接體組分的適用范圍進(jìn)行了評估（圖4）。多種環(huán)狀二醇連接體被用于快速構(gòu)建復(fù)雜的橋聯(lián)雙環(huán)結(jié)構(gòu)（39和40）。此外，伯自由基、仲自由基和叔自由基均可高效生成并發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，從而得到多種半飽和骨架結(jié)構(gòu)。該反應(yīng)表現(xiàn)出廣泛的官能團(tuán)耐受性，能夠兼容生物分子中常見的或可用于后續(xù)功能化的基團(tuán)。環(huán)化反應(yīng)還可以“跨環(huán)”發(fā)生，從而得到不同的半飽和三環(huán)核心結(jié)構(gòu)(50)。此外，2-或4-鹵代吡啶也可以發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率得到非Minisci加成產(chǎn)物(51-54)。

作者還將偶聯(lián)閉環(huán)平臺拓展到高價(jià)值雜環(huán)化合物的構(gòu)建，并利用其他經(jīng)典的“偶聯(lián)”策略。為此，通過在初始“偶聯(lián)”步驟中形成C–N或C–O鍵，旨在快速、模塊化地合成具有藥理活性的四氫萘啶、四氫異喹啉（42、43）和色滿（44、45）（圖4）。氨基醇通過親核芳香取代（S_NAr）反應(yīng)連接到富電子吡啶上，隨后的非Minisci環(huán)化反應(yīng)生成四氫萘啶55。類似地，1,3-二醇也用于S_NAr偶聯(lián)序列，制備3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶（57和58）。在S_NAr步驟效率不高的情況下，銅催化的Ullmann-Goldberg交叉偶聯(lián)反應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)初始C–N鍵的形成，從而得到四氫萘啶加合物（59）。酸醇可以發(fā)生脫羧芳基化-環(huán)化反應(yīng)，從而得到四氫異喹啉（60）。四氫異喹啉（61）的合成可以通過還原胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，這表明鈷促進(jìn)的脫氫自由基環(huán)化反應(yīng)能夠?qū)⒉煌哪婧铣蓴嗔崖肪€統(tǒng)一到相同的合成結(jié)果中。此外，Mitsunobu反應(yīng)條件促進(jìn)了苯酚與二醇的偶聯(lián)，生成色滿（62）。

最后，評估了將偶聯(lián)-閉環(huán)序列直接應(yīng)用于復(fù)雜生物分子的可行性，以實(shí)現(xiàn)非天然氨基酸（UAA）的模塊化合成、肽的直接修飾以及含芳烴藥物的功能化。如圖 5 所示，將偶聯(lián)-閉環(huán)平臺應(yīng)用于酪氨酸，以良好的產(chǎn)率獲得了含色滿結(jié)構(gòu)的非天然氨基酸。溴苯丙氨酸和代表性二醇在相同的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)，以較高的效率（65-67）得到了半飽和類似物。該策略進(jìn)一步擴(kuò)展到更復(fù)雜的肽（68），展示了該方法構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)支架的強(qiáng)大能力。以這種方式快速獲得非天然氨基酸和修飾肽的能力，有助于開發(fā)半飽和化合物庫，從而發(fā)現(xiàn)具有獨(dú)特藥理特性的治療性肽。

圖5. 復(fù)雜分子的應(yīng)用（圖片來源：Science）

一系列藥物（69和70）和天然產(chǎn)物（71）也被有效地用作芳烴底物或連接劑。這些結(jié)果突顯了該方法在簡化高級合成中間體修飾方面的潛力，從而避免了冗長的新合成過程，并加速了結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究。