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從菊科植物中分離得到的倍半萜內(nèi)酯是一大類具有重要生物活性的植物次生代謝產(chǎn)物，特別是具有α-亞甲基-γ-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的那些倍半萜內(nèi)酯表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗癌、抗炎、抗偏頭痛活性和殺蟲活性，其中許多天然產(chǎn)物還具有抑制NF-?B信號通道的作用，這對于一些炎癥、自身免疫疾病以及癌癥的研究都具有重要意義。

5,7-并環(huán)的愈創(chuàng)木內(nèi)酯（guaianolides）是倍半萜內(nèi)酯的一個重要子集，包括6,12-愈創(chuàng)木內(nèi)酯和8,12-愈創(chuàng)木內(nèi)酯兩種亞型，其中對于8,12-愈創(chuàng)木內(nèi)酯型天然產(chǎn)物的研究還相對較少。

(+ )-Mikanokryptin是Herz等人1975年分離得到的8,12-愈創(chuàng)木內(nèi)酯型天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)如圖1所示，具有5-7-5并環(huán)結(jié)構(gòu)，其中七元環(huán)上具有連續(xù)的手性中心。

圖 1 目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及合成設(shè)想

如圖1B所示，作者希望通過兩次烯丙基化反應(yīng)構(gòu)建其中的七元環(huán)和五元內(nèi)酯環(huán)，進(jìn)而完成目標(biāo)產(chǎn)物的全合成。

圖 2 合成路線

具體合成路線如圖2所示，從商品化手性原料香芹酮出發(fā)，氯代并Luche還原，以78%的收率得到烯丙醇化合物5，可以30克規(guī)模制備。TBDPS（叔丁基二苯基硅基）保護(hù)烯丙位羥基得到化合物6，吡啶存在條件下選擇性臭氧化切斷六元環(huán)上三取代雙鍵，并發(fā)生分子內(nèi)縮合反應(yīng)得到五元環(huán)的α，β-不飽和醛化合物7， 再在金屬銦存在下和化合物8發(fā)生烯丙基化反應(yīng)，該反應(yīng)中需要1當(dāng)量水的加入來阻止原位的內(nèi)酯化，以2:1的dr值得到化合物9，TESOTf和collidine(2,4,6-三甲基吡啶)條件下保護(hù)6-位的烯丙基羥基并脫去了縮醛保護(hù)基得到化合物10。

圖 3 第二個烯丙基化反應(yīng)條件篩選

如圖3，通過條件篩選，化合物10再在氯化亞錫、碘化鈉條件下發(fā)生第二個烯丙基化反應(yīng)，并原位內(nèi)酯化得到三環(huán)化合物11（entry 8，其它條件會得到八元環(huán)產(chǎn)物14或者沒有關(guān)上五元環(huán)內(nèi)酯的產(chǎn)物15），其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)由單晶予以確證。接下來就是官能團(tuán)的修飾，作者希望在[Rh(PPh₃)₃Cl]條件下氫化掉七元環(huán)的環(huán)外端烯，但只得到了五元環(huán)環(huán)外雙鍵被氫化的化合物13，因此先在甲醇鈉甲醇條件下先發(fā)生Michael反應(yīng)保護(hù)住五元環(huán)內(nèi)酯的環(huán)外雙鍵，再在二氧化鉑氫氣條件下氫化掉七元環(huán)環(huán)外端烯得到化合物12，TBAF脫去兩個硅保護(hù)基，并在DBU條件下發(fā)生β-位消除又得到五元環(huán)內(nèi)酯的環(huán)外雙鍵，最后二氧化錳氧化左邊五元環(huán)上的烯丙基羥基便得到了最終的目標(biāo)產(chǎn)物(+ )-Mikanokryptin，并由單晶確定了其結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)，整條路線最長線性步驟10步，總產(chǎn)率6%，并且可以克級規(guī)模制備。

總結(jié)

Maimone課題組利用兩次烯丙基化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，總共10步，6%的總收率簡潔高效地完成了倍半萜內(nèi)酯(+ )-Mikanokryptin的全合成，并實現(xiàn)了克級規(guī)模的制備，這對于該系列的倍半萜內(nèi)酯的全合成以及進(jìn)一步的生物活性研究都具有重要意義。