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如圖1所示，Hispidanin A是分離自香茶菜屬植物Isodon hispida中的一種結構復雜的二萜二聚物。根據(jù)生源合成途徑的推測，Hispidanin A是由桃拓烷型親二烯體（totarane-type）和半日花烷型二烯體（labdane-type）通過生物體內(nèi)酶催化的分子間Diels-Alder反應得到。與之結構類似的Hispidanin B-D也有可能是通過相應的分子間DA反應得到的，初步生物活性研究表明Hispidanin類分子還具有潛在的抗腫瘤活性，這使得該類分子成為理想的目標合成分子。

圖 1 Hispidanin類分子及生源合成假說

如圖2所示，基于生源合成假說，作者提出了如下的逆合成分析，目標分子可以由前體1和2發(fā)生DA反應得到，1由化合物11得到，11由化合物13環(huán)化、烷基化接著芳構化、內(nèi)酯化得到，13可以逆推至已知手性原料香紫蘇醇sclareol，另一方面，化合物2可由化合物15發(fā)生官能團化以及Wittig反應得到，15由化合物16發(fā)生碳氫鍵官能團化得到，16逆推至已知手性原料香紫蘇內(nèi)酯sclareolide。

圖 2 Hispidanin A的逆合成分析

對于親雙烯體1的合成如圖3所示，從手性原料14出發(fā)，經(jīng)消除、臭氧化以及碳碳鍵裂解等反應得到13，分子內(nèi)縮合環(huán)化并引入酯基側(cè)鏈得到12，羰基α-位硒化并氧化消除，接著芳構化內(nèi)酯化得到化合物11，芐位溴代接著光照反應得到芐位酮羰基18，氫化還原酮羰基并乙?；Ｗo得到19，羰基α-位硒化并氧化消除在酯羰基羰基α-位引入亞甲基得到親雙烯體1。

圖 3 親雙烯體1的合成

另一方面，從手性原料17出發(fā)，酸性條件下差向異構化，接著氫化鋁鋰還原內(nèi)酯并保護一級羥基得到16，經(jīng)自由基反應發(fā)生碳氫鍵官能團化關上四氫呋喃環(huán)得到21，脫去TBS硅保護基并乙?；Ｗo一級羥基得到22，醚α-位氧化得到內(nèi)酯23，脫去乙?；Ｗo并DMP氧化到醛15，Wittig反應得到雙烯烴2。

圖 4 雙烯體2的合成

最后，作者嘗試了1和2的分子間DA反應，發(fā)現(xiàn)在加熱條件下能以較好的收率和優(yōu)秀的選擇性得到目標分子Hispidanin A，并且通過計算化學對DA選擇性進行了解釋。至此，楊震教授課題組從手性原料出發(fā)，以匯聚式的策略總共12步，6.5%的總收率完成了Hispidanin A的首例不對稱全合成。

圖 5 DA反應條件篩選及Hispidanin A的首例不對稱全合成

而在這篇JACS中，則是五味子降三萜類天然產(chǎn)物的合成，之前，楊震教授課題組曾發(fā)展了基于該家族天然產(chǎn)物的普適性合成路線，并有三篇高水平文章（Angew, JACS, Nature Commun.）報道了相應的全合成，這次是對于有著獨特的烯醇式結構和螺環(huán)體系的Lancifodilactone G的合成研究。（對于五味子降三萜類天然產(chǎn)物的全合成，上海有機所的李昂研究員和南開大學的湯平平教授也有精彩的報道，分別發(fā)表在JACS和Angew上）

圖 6 代表性的五味子降三萜類天然產(chǎn)物

對于Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析如圖7所示，對于A環(huán)可以通過Dieckmann 反應構建，對于H環(huán)可以通過格氏反應、烯烴交叉復分解反應和內(nèi)酯化反應構建，對于五元環(huán)G環(huán)由Pauson-Khand反應構建，對于八元環(huán)由RCM反應構建，對于七元環(huán)，可由DA反應構建六元環(huán)后再擴環(huán)得到，這樣逆推至簡單化合物14和15。

圖 7 Lancifodilactone G醋酸酯的逆合成分析

雙烯體14和親雙烯體15在催化劑A條件下發(fā)生分子間不對稱DA反應得到13，格氏反應關上五元環(huán)內(nèi)酯，并在酯羰基α-位氧化出羥基，接著TES保護得到16，環(huán)丙烷化擴環(huán)得到5-7并環(huán)12，鈀催化的偶聯(lián)反應并氫化在酮羰基的α-位引入酯基側(cè)鏈，格氏反應關上五元環(huán)內(nèi)酯，并在酯羰基α-位氧化出羥基，接著芐基保護得到20。

圖 8 中間體20的合成

乙烯基格氏試劑選擇性進攻酯羰基得到11，在Hoveyda-Grubbs 二代催化劑條件下發(fā)生RCM反應關上八元環(huán)得到21，酯化反應引入炔基側(cè)鏈，接著在硫脲和鈷催化劑條件下發(fā)生PK反應得到9，氫化拿掉雙鍵并翻轉(zhuǎn)甲基構型得到22。

圖 9 中間體22的合成

從化合物22出發(fā)，乙烯基格氏試劑選擇性進攻酯羰基得到23，烯烴交叉復分解反應、氫化雙鍵并在堿性條件下關環(huán)得到螺環(huán)化合物8，TBAF脫去TBS和TES兩個硅保護基，又用TBS保護一級羥基，乙酰基保護三級羥基得到24，氫氧化鈀、氫氣條件下脫去芐基保護基，LiHMDS堿性條件下發(fā)生Dieckmann反應關上A環(huán)，得到化合物25，Martin’s sulfurane條件下脫水得到不飽和內(nèi)酯26。

圖 10 中間體26的合成

從化合物26出發(fā)，在酯羰基的α-位裝上亞甲基，DMP氧化八元環(huán)上羥基到酮，氫化條件下氫化掉A環(huán)和H環(huán)上兩個雙鍵，同時脫去了TBS保護基，得到化合物29，但并未觀察到烯醇式。先將八元環(huán)上酮羰基烯醇化并乙酰基保護，再在氫化條件下拿掉兩個雙鍵和TBS保護基，得到Lancifodilactone G的醋酸酯，并由單晶確定了其結構和立體化學。

圖 11 Lancifodilactone G醋酸酯的不對稱全合成

總結

楊震教授課題組從簡單底物出發(fā)，以不對稱DA反應、擴環(huán)反應、RCM反應、PK反應、烯烴交叉復分解反應、Dieckmann反應等為關鍵步驟，完成了Lancifodilactone G醋酸酯的不對稱全合成，這對于五味子降三萜類天然產(chǎn)物的多樣性合成具有重要意義。