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近日，北京大學醫(yī)學部藥學院的焦寧教授、宋頌博士課題組在德國應化（Angew. Chem. Ind. Ed）上發(fā)表高水平文章，報道了他們在碳碳鍵斷裂方面的新突破。作者在無金屬參與的條件下，實現(xiàn)了對于簡單烯烴烯丙位碳碳單鍵的斷裂，可用于合成非常有用的肉桂醛類化合物。該反應中，在烷基疊氮試劑的協(xié)助下，發(fā)生了1,2-芳基或者烷基遷移，且該反應原料來源廣泛，具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和立體選擇性，文章DOI: 10.1002/anie.201705671。

選擇性地切斷碳氫鍵或者碳碳鍵，為修飾有機分子提供一個強有力的手段，但仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)。以烯丙位碳碳鍵的切斷為例，已經(jīng)報道的例子主要集中在一些特殊的底物上，如圖1a中的A, 乙烯基環(huán)丙烷結構由于環(huán)丙烷的張力其碳碳鍵容易切斷；B中高烯丙基醇，醇羥基的參與有助于烯丙位碳碳鍵的切斷，或者C中高烯丙位為兩個吸電子基的底物。本文的設計如圖1b所示，對于非活化烯烴，其中可以是區(qū)域異構體或者Z、E構型的混合物，都在酸性條件下和疊氮化合物反應，選擇性切斷碳碳單鍵，得到取代的肉桂醛結構。

圖 1 烯丙位碳碳鍵的切斷

首先，作者以1,3-二苯基取代的丙烯為模板底物，對于反應條件進行了篩選，發(fā)現(xiàn)在1.2當量的正壬基疊氮、1.2當量的DDQ、10當量的三氟乙酸參與下，二氯乙烷中室溫反應，能以良好的產(chǎn)率得到E-構型的苯基取代的肉桂醛化合物E-2a（entry 1）。

圖 2 反應條件的篩選

有了標準條件，作者對底物進行了擴展，首先是對于1,3-二苯基取代丙烯中苯環(huán)上的取代基進行了改變，如圖3所示，苯環(huán)上烷基、烷氧基、鹵素、氰基等都可以兼容，20多個底物也都取得了中等到良好的收率。當兩邊苯環(huán)取代基相同時，得到單一的產(chǎn)物E-2，而當兩邊苯環(huán)取代基不同時，除了得到E-2，還得到副產(chǎn)物E-2’，這是由于不同的芳基遷移引起的。因此當兩個苯環(huán)上電子云密度相差越大選擇性越好（entry 25），反之則選擇性較差（entry 21 , 24）。

圖 3 底物擴展一

除了二芳基取代的底物，作者還嘗試了芳基烷基取代的底物3或者4，在標準條件下11個底物也都可以中等到良好的產(chǎn)率得到肉桂醛類產(chǎn)物E-5，反應中是烷基單一遷移的過程。

圖 4 底物擴展二

為了對反應機理進行研究，作者設計了一系列的對照實驗，如圖5所示，當沒有氧化劑DDQ存在時，反應正常發(fā)生，也能以85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，這表明反應可能經(jīng)歷了烯丙基正離子的過程。在式2中，正壬基疊氮對于反應是不可或缺的，反應后轉(zhuǎn)化為正壬基胺，可以用苯甲酰基捕獲到，得到酰胺7。對于苯基烷基取代的底物，如式3和4中，分別對于不同的碳氫鍵氘代，得到產(chǎn)物D-5a和D’-5a，這就表明了反應中是烷基遷移的，也可以指認出醛基氫的來源。對于苯基苯基取代的底物，如式5和6中，說明兩個苯基都可以遷移，當其中一個苯環(huán)上對位三氟甲基取代時，兩個苯環(huán)電子云密度差別較大，氘代產(chǎn)物D’-2r的比例明顯增大。當體系中原位加入硼氫化鈉時，可以得到正壬基取代的烯丙基胺化合物10，這表明反應中經(jīng)歷了烯丙基亞胺中間體。

圖 5 對照實驗

有了這些信息，作者提出了可能的反應機理如圖6所示，底物1,3,4或者烯丙醇底物6在酸性條件下形成烯丙基碳正離子D，和正壬基疊氮化合物反應得到E和F，其中E為主要中間體，分子內(nèi)成三元環(huán)放出氮氣得到正離子中間體G，再在三氟乙酸條件下形成中間體H，打開氮雜三元環(huán)，貧電子芳環(huán)遷移并脫去三氟乙酸得到亞胺I，水解得到肉桂醛產(chǎn)物2或者5，同時生成了正壬基胺。

圖 6 反應可能的機理

總結：北京大學藥學院的焦寧教授課題組報道了他們在無金屬參與的條件下，苯基取代的丙烯類底物在三氟乙酸和烷基疊氮條件下實現(xiàn)了對于簡單烯烴烯丙位碳碳單鍵的斷裂，該方法條件溫和，且原料來源廣泛，可用于合成非常有用的肉桂醛類化合物。同時作者通過對照實驗也對反應機理進行了研究，在烷基疊氮試劑的協(xié)助下，發(fā)生了1,2-芳基或者烷基遷移，具有優(yōu)秀的區(qū)域選擇性和立體選擇性，這對于有機合成中碳碳鍵選擇性切斷具有重要借鑒。