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最近，華中科技大學張勇慧教授及其同事從Aspergillusflavipes發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了一系列真菌次級代謝產(chǎn)物，統(tǒng)稱為merocytochalasans。在結構上，該類分子均由兩種亞結構單元組成，即三環(huán)cytochalasan和雙環(huán)epicoccine，如代表性分子1-13所示（Figure 1）。其中，asperchalasinesB-H（1-7）包含由一個cytochalasan單元和一個epicoccine單元組成的T形六環(huán)骨架，而asperchalasine A（8）含有更復雜的夾心十二環(huán)骨架，由一個epicoccine單元和兩個cytochalasan單元組成。其它典型的三聚體還包括asperflavipine B（9），epicochalasines A（10），B（11）以及aspergilasine A（12），這些分子都包括一個cytochalasan單元和兩個籠狀epicoccine單元。AsperflavipineA（13）是該家族中目前發(fā)現(xiàn)的唯一的四聚體，具有極其復雜的啞鈴形十四環(huán)骨架。從合成的角度來看，這類化合物表現(xiàn)出的多環(huán)系、多手心中心和多官能團的特點給合成化學家?guī)砹司薮蟮奶魬?zhàn)。

Figure 1.Representative merocytochalasans.

Merocytochalasans家族化合物表現(xiàn)出突出的生物學活性：asperchalasine A（8）可以通過選擇性抑制癌細胞中的細胞周期蛋白A，CDK2和CDK6來誘導G1期細胞周期的停滯，而對正常細胞沒有明顯影響，這凸顯了其作為針對癌細胞的選擇性細胞周期調節(jié)劑的潛力；epicochalasines A（10）和B（11）均可通過caspase-3激活和PARP降解誘導白血病細胞中G2/M期細胞周期停滯和凋亡。

上述分子發(fā)現(xiàn)大大豐富了細胞松弛素家族天然產(chǎn)物的化學結構和生物活性多樣性，也是近年來天然產(chǎn)物領域的亮點之一。然而，到目前為止，化學家們?nèi)晕磳崿F(xiàn)merocytochalasans家族化合物的全合成。出于對該類化合物的挑戰(zhàn)以及對cytochalasans家族持續(xù)的研究興趣，清華大學唐葉峰、劉剛教授課題組在Angew. Chem. Int. Ed.上報道了Asperchalasines A-E以及相關同源物的首次全合成（DOI：10.1002/anie.201808249）。

基于生源途徑的asperchalasines合成策略（Figure 2）：

所有目標產(chǎn)物均源于兩種常見的前體aspochalasin B（14）和epicoccine（15），可通過各類異二聚化或-三聚化得到。Epicoccine（15）經(jīng)氧化產(chǎn)生的鄰醌類化合物16a和16b進一步異構化為異苯并呋喃16c，與aspochalasinB（14）進行分子間Diels-Alder反應。由于潛在的內(nèi)/外型選擇性和區(qū)域選擇性，Diels-Alder反應可以產(chǎn)生四個異二聚體即asperchalasinesF-H（5-7）和17。接下來，5-7和17通過選擇性甲基化得到asperchalasines B-E（1-4）。同時，17也可以經(jīng)氧化得到鄰醌類化合物18，然后與14通過串聯(lián)邁克爾加成/羥醛反應（即形式[5+2]環(huán)加成）最終產(chǎn)生異三聚體asperchalasineA（8）。

Figure 2.The plausible biosynthetic origin of asperchalasines.

Cytochalasan和epicoccine前體的制備：

Epicoccine及其衍生物可以通過Trauner課題組開發(fā)的方法制備。對于[11]-cytochalasans，Trost課題組曾報道了aspochalasin B（14）全合成；此外，其它幾個同源物也由Thomas和Vedejs課題組合成。盡管如此，仍需一種更簡潔，可擴展和通用的合成路線得到aspochalasin B（14）。作者認為，從共同的三環(huán)中間體19出發(fā)，經(jīng)過后期官能團轉化可以得到包括14在內(nèi)的大多數(shù)具有11元環(huán)的細胞松弛素單體（Figure 3）。而19可以通過兩個環(huán)構建反應（分子間Diels-Alder反應構建異吲哚酮雙環(huán)母核和關環(huán)復分解反應構建11-元大環(huán)）由片段21和22組裝起來。

Figure 3.Retrosynthetic analysis of aspochalasin B.

片段21的制備（Scheme 1）：

內(nèi)酰胺23經(jīng)4-戊烯酰氯（25）?；⑽?，然后氧化消除得到3-吡咯啉-2-酮21。由于其不穩(wěn)定，必須在隨后的Diels-Alder反應中立即使用。二烯22則由已知的醛28通過Julia烯化一步制備。起初，作者嘗試了在熱條件下（無溶劑，50 ℃，10 h）進行Diels-Alder反應，并以60％的組合產(chǎn)率得到內(nèi)型產(chǎn)物20和其外型異構體的混合物（內(nèi)/外=2/1）。為了優(yōu)化Diels-Alder反應，作者進行了系統(tǒng)的條件篩選，發(fā)現(xiàn)一些路易斯酸可以提高內(nèi)/外型選擇性，其中(CuOTf)₂?PhMe效果最好，以63％的產(chǎn)率得到單一加成產(chǎn)物20。

在得到關鍵雙環(huán)中間體20后，作者嘗試通過關環(huán)復分解（RCM）反應構建11-元大環(huán)骨架。在Grubb-II催化劑催化下以85％的產(chǎn)率得到三環(huán)中間體19，作為單一（E）-異構體。隨后經(jīng)C17=C18的雙羥化和水解N-苯甲?；玫椒词蕉?/span>31。再經(jīng)選擇性保護17-OH，氧化18-OH和脫保護將31轉化為α-羥基酮aspochalasin P（33）。最后，通過硒化和氧化消除引入C19=C20雙鍵得到aspochalasinB（14）。同時，利用Trauner課題組開發(fā)的方法制備了epicoccine（15）。在得到兩個關鍵前體后，作者開始嘗試仿生Diels-Alder反應。最初，在aspochalasinB（14）存在下用K₃Fe(CN)₆處理epicoccine（15），假設原位產(chǎn)生的異苯并呋喃16c可以通過Diels-Alder反應被14捕獲。然而，實驗中并未檢測到異二聚體，反而得到epicoccine的同型二聚體作為主要產(chǎn)物，后續(xù)嘗試通過使用過量的14來改善反應未能如愿。

Scheme 1. Total synthesis of aspochalasin B.Reagents and conditions

Asperchalasine B-E及spicarinB的全合成（Scheme 2）：

作者嘗試另一種策略來實現(xiàn)Diels-Alder反應，設想16c可以由半縮醛前體如34通過脫水產(chǎn)生。隨即合成得到34后，在80 ℃甲苯中用CSA處理14和34，結果Diels-Alder反應順利進行，得到兩個異二聚體asperchalasines G(5)和H(7)。由于其不穩(wěn)定，直接用Ac₂O/Et₃N乙酰化得到35和36(5:1)。隨后，利用單甲基化半縮醛37與14制備得到四種異構二聚體asperchalasinesB-E (1-4) (80%,1:4:2:3=10:2:1:1)。當用全保護的半縮醛38時，僅得到兩種內(nèi)型產(chǎn)物，脫芐基后證實為asperchalasines E (4)和D (3)(57%, 4:3=3:2)。用全保護的39也得到類似結果，產(chǎn)生兩種內(nèi)型產(chǎn)物40和41(80%, 40:41=3:2)。

Scheme 2. Total synthesis of asperchalasines B-E andspicarin B.

Asperchalasine A（8）的全合成（Scheme 3）：

上述結果表明，異苯并呋喃前體的空間效應在控制Diels-Alder反應的內(nèi)/外型選擇性中起關鍵作用。游離或部分保護的前體（如34和37）主要得到外型產(chǎn)物，而全保護的前體（如38和39）有利于形成內(nèi)型產(chǎn)物。作者用Raney-Ni/H₂對40進行脫芐基得到17，不經(jīng)純化直接與14混合暴露于空氣中仿生氧化進行[5+2]-環(huán)加成得到asperchalasine A（8），其核磁譜數(shù)據(jù)與報道的天然樣品的數(shù)據(jù)完全一致。

Scheme 3. Total synthesis of asperchalasine A.

小結：清華大學唐葉峰、劉剛教授課題組完成了asperchalasines A-E的首次全合成，所有目標產(chǎn)物都可以從已知片段出發(fā)，在最長13步線性步驟內(nèi)獲得。首先通過基于Diels-Alder反應和RCM反應的通用方法完成關鍵的三環(huán)cytochalasan單體aspochalasinB合成，然后系統(tǒng)地探索了cytochalasan與各種epicoccine前體的異二聚化，不僅有助于揭示該類化合物的生源合成途徑，還為merocytochalasan家族中其它更具挑戰(zhàn)性的同源物的合成鋪平了道路。