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過(guò)渡金屬催化的烯烴二芳基化反應(yīng)通過(guò)一步操作能同時(shí)在雙鍵上引入兩個(gè)芳基，從而可有效構(gòu)建具有手性中心的復(fù)雜且有用的化合物，但通過(guò)添加兩個(gè)芳基親電試劑（ArX）而不需要預(yù)先制備的有機(jī)金屬試劑的烯烴還原二芳基化反應(yīng)還未得到開(kāi)發(fā)（圖1A）。另一方面，催化的不對(duì)稱(chēng)烯烴二芳基化反應(yīng)也僅有少量報(bào)道（圖1B）。

本文作者在過(guò)渡金屬催化烯烴的不對(duì)稱(chēng)二碳官能團(tuán)化反應(yīng)中，最近發(fā)現(xiàn)了一種Ni催化的串聯(lián) Heck環(huán)化/Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了烯烴的二芳基化，但這一串聯(lián)反應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)版本一直沒(méi)有嘗試成功。受鎳催化的不對(duì)稱(chēng)Heck環(huán)化反應(yīng)的最新進(jìn)展啟發(fā)，作者決定利用鎳催化劑的易氧化加成和易得到多種氧化態(tài)的能力，通過(guò)對(duì)映選擇性Heck環(huán)化/捕獲原位生成的σ-烷基Ni(Ⅱ)物種，來(lái)實(shí)現(xiàn)鎳催化的烯烴對(duì)映選擇性還原二芳基化反應(yīng)。

 圖1. 過(guò)渡金屬催化的烯烴對(duì)映選擇性二芳基化反應(yīng)

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以N-(2-溴苯基)N-甲基甲基丙烯酰胺1a和溴苯2a的反應(yīng)為模板反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了探索。在Ni(COD)₂(10 mol%)、L1(20 mol%)、B₂Pin₂(2 Eq.)、ZnO(2 Eq.)、K₃PO₄(2 Eq.)作堿，DMA為溶劑的條件下，以83%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物氧化吲哚3aa(圖2，entry 1)。對(duì)手性配體L2-L11進(jìn)行全面考察(entry 7-15)，表明PHOX-型配體L11在立體選擇性方面最為有效(91% ee，entry 15)，L11的二茂鐵骨架對(duì)該反應(yīng)的選擇性至關(guān)重要。碘源可提高交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)的活性，KI的加入使3aa的收率提高到63%，而不影響對(duì)映選擇性(entry 16)。一系列的控制實(shí)驗(yàn)表明，在沒(méi)有Ni⁰催化劑、Zn⁰或配體(entry 18-20)的情況下，未形成產(chǎn)物。在不含B₂Pin₂的條件下，產(chǎn)率也下降至28%，但保留了對(duì)映選擇性(entry 21和17)。

圖2. 反應(yīng)條件的優(yōu)化

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

有了最佳反應(yīng)條件，作者考察了芳基溴代物2的適用范圍。令人高興的是，各種芳基溴代物都能經(jīng)過(guò)環(huán)化交叉偶聯(lián)得到目標(biāo)產(chǎn)物，且具有優(yōu)良的對(duì)映選擇性(圖3)。烷氧基、氨基、氟和縮酮等官能團(tuán)具有良好的耐受性(3ab-3aj)。值得注意的是，氰基在以前的方法中是有問(wèn)題的，能在該反應(yīng)中兼容 (3ag)。X射線晶體分析確定了3al的絕對(duì)構(gòu)型為3R，并對(duì)所有其它產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型也進(jìn)行了相應(yīng)的確認(rèn)。硼酸鹽官能團(tuán)化的芳基溴以60%的收率和90% 的ee順利得到3am，為進(jìn)一步官能團(tuán)化提供了機(jī)會(huì)。為了進(jìn)一步證明該方法的通用性，作者研究了多個(gè)雜環(huán)的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)。苯并二氧嘧啶(3an)、吡啶(3bo)、二苯并呋喃(3ap)、二苯并噻吩(3bq)、吲哚(3ar)和苯并呋喃(3bs)等都可以有效地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的產(chǎn)物，且具有良好的產(chǎn)率和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性。苯丙氨酸衍生物的交叉偶聯(lián)提供了所需的產(chǎn)物(3bt)，而不影響手性中心。不同取代芳基溴代物的ee值無(wú)明顯差異，表明反應(yīng)的對(duì)映選擇性決定步驟是遷移插入。

 圖3. 芳基溴代物底物的擴(kuò)展

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來(lái)作者考察了關(guān)于烯烴連接的芳基溴代物1的底物范圍（圖4）。首先研究了苯胺部分的苯環(huán)上的取代模式。對(duì)-，間-和鄰-甲基和對(duì)-氟苯胺底物都能以高對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化成相應(yīng)產(chǎn)物3ba-3ea。值得注意的是，官能團(tuán)Cl和OMe也能兼容，可用于進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化（3fa-3ga）。更重要的是，該反應(yīng)能成功地應(yīng)用于氮雜氧化吲哚3ha的合成，產(chǎn)率為50％，ee為94％，這在天然產(chǎn)物和藥物發(fā)現(xiàn)種具有重要意義。作者還研究了丙烯酰胺雙鍵的Cα取代基（R3）對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響。芐基、正己基、異丙基和甲氧甲基取代基都能兼容，得到相應(yīng)的氧化吲哚3ib-3kb和3li，產(chǎn)率良好，對(duì)映選擇性?xún)?yōu)良。 N-芐基乙酰苯胺1m的環(huán)化交叉偶聯(lián)反應(yīng)也能順利地進(jìn)行，得到3mi，由于N-芐基易除去，因此它是合成氮上去保護(hù)的氧化吲哚的有效途徑。

圖4. 烯烴底物的擴(kuò)展

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

雖然對(duì)映體富集的二氫吲哚5aa不能通過(guò)2-溴-N-甲基-N-(2-甲基烯丙基)苯胺與2a的環(huán)化交叉偶聯(lián)直接合成，但用LiAlH₄還原(R)-3aa能夠有效獲得對(duì)映體富集的吲哚啉5aa，并能取得優(yōu)異的產(chǎn)率，同時(shí)保持對(duì)映體純度。(R)-3aa的區(qū)域選擇性溴化能以94％的收率和90％的ee得到3na，能進(jìn)一步官能團(tuán)化（圖5）。

圖5. 合成對(duì)映體富集的氧化吲哚

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

為了研究反應(yīng)機(jī)理，作者設(shè)計(jì)了一系列控制實(shí)驗(yàn)。將PhZnBr投入到優(yōu)化的反應(yīng)條件中，沒(méi)有3aa生成。沒(méi)有鎳的條件下（圖2，entry 18）沒(méi)有消耗原料，這表明鋅不可能直接插入芳基溴中。使用有機(jī)還原劑TDAE（四（二甲基氨基）乙烯）代替Zn⁰能以顯著的收率得到3aa。在不存在B₂Pin₂的情況下，也能觀察到3aa，證明催化途徑可以在不存在任何硼中間體的情況下進(jìn)行。為了進(jìn)一步理解芳基硼酸鹽在催化循環(huán)中的作用，在該交叉偶聯(lián)反應(yīng)中加入PhBPin，未檢測(cè)到3aa，表明B₂Pin₂可能充當(dāng)了還原劑的角色。

室溫下1a通過(guò)氧化加成和隨后的遷移插入能形成σ-烷基-Ni(Ⅱ)配合物6，同時(shí)，室溫下反應(yīng)能以50%的產(chǎn)率得到4aa且未檢出3aa, 這表明環(huán)化過(guò)程并不是催化循環(huán)的決速步。當(dāng)配合物6以化學(xué)計(jì)量比的方式使用時(shí)，在沒(méi)有Ni⁰催化劑的情況下，產(chǎn)物3aa的收率為35%，4aa的收率為34%(Eq 5)，從而支持了σ-烷基-Ni(II) 6作為催化循環(huán)關(guān)鍵中間體的機(jī)理。由于Ni(0)與芳基鹵化物的氧化加成是可逆的，作者認(rèn)為遷移插入過(guò)程(對(duì)映選擇性決速步)應(yīng)該是不可逆的。最后，合成2-甲苯基-Ni（II）絡(luò)合物7，并將其投入反應(yīng)條件（不含Zn⁰），以20%的產(chǎn)率得到3au。Ni（II）絡(luò)合物6與7反應(yīng)能以25％的產(chǎn)率形成3au，這表明不能排除轉(zhuǎn)金屬化的機(jī)理。

圖6. 機(jī)理研究

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述結(jié)果和先前對(duì)交叉親電偶聯(lián)的研究，作者提出了如圖7所示的機(jī)理，其中包括了兩個(gè)可能反應(yīng)途徑。芳基溴代物1氧化加成到Ni（0）物質(zhì)上，然后進(jìn)行分子內(nèi)碳鎳化，產(chǎn)生σ-烷基-Ni（II）X物質(zhì)A，被化學(xué)計(jì)量的Zn/Pin₂B₂還原，所得的σ-烷基-Ni（I）中間體B與芳基溴2第二次氧化加成形成σ-烷基-Ni（III）ArX物質(zhì)C，還原消除再生Ni（0）催化劑的同時(shí)得到所需產(chǎn)物3（圖7，途徑A）。另一種合理的Ni（0）/ Ni（II）催化循環(huán)，涉及Ni（II）中心A和D之間的金屬轉(zhuǎn)移，形成σ-烷基-Ni（II）ArX物種E，還原消除得到產(chǎn)物3（圖7，途徑B）。

圖7. 可能的反應(yīng)機(jī)理

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：孔望清教授課題組發(fā)展了一種機(jī)理上全新的烯烴二芳基化方法，鎳催化條件下兩個(gè)不同的芳基溴通過(guò)串聯(lián)Heck環(huán)化/還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了烯烴的對(duì)映選擇性二芳基化。該反應(yīng)條件溫和，具有良好的官能團(tuán)耐受性，產(chǎn)率良好，且具有優(yōu)良的對(duì)映選擇性，可構(gòu)建各種含有全碳季碳中心的雙雜環(huán)，在活性分子及藥物改造中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。