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環(huán)胺在合成化學(xué)以及生物學(xué)上均具有重要作用，因此，對其合成方法的開發(fā)引起了越來越多的關(guān)注。目前，一種方法是通過環(huán)胺的α-官能化合成；另一種方法是通過N-保護(hù)的環(huán)胺與端炔或1-炔基三氟硼酸鹽的氧化偶聯(lián)（eq. 1，Scheme 1）或未保護(hù)的環(huán)胺與端炔和醛的三組分反應(yīng)構(gòu)建（eq. 2）。此前，中國科學(xué)院上海有機(jī)所麻生明院士課題組曾報(bào)道了ZnX₂、CuI或CuBr₂介導(dǎo)的端炔與醛在不同胺存在下進(jìn)行末端二烯的烯基化以合成丙二烯的方法。Nakamura等人報(bào)道在該反應(yīng)中炔丙胺進(jìn)行金屬-介導(dǎo)的1,5-H遷移反應(yīng)是非立體選擇性的。近日，麻生明院士課題組在Chem. Sci.報(bào)道了一種高度立體選擇性的N-炔丙基環(huán)胺的α-炔基化方法（eq. 3），通過用CdBr₂（或ZnI₂）催化劑可以得到N-(E)-烯丙基2-炔基環(huán)胺。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

反應(yīng)條件的優(yōu)化：

作者在胺存在下研究Cu-催化的端炔的丙烯?；瘷C(jī)理時(shí)，發(fā)現(xiàn)N-炔基胺1a與苯乙炔2a在CuBr催化下反應(yīng)得到新產(chǎn)物3aa（13%），通過¹H NMR分析確定該產(chǎn)物N-烯丙基中的C=C鍵為E式。通過篩選各種金屬鹽進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)條件，并且發(fā)現(xiàn)CdBr₂效果最好，可以42％的產(chǎn)率得到3aa，并且1a回收率為52％；當(dāng)提高反應(yīng)溫度（120 ℃）后，產(chǎn)率提高至56％，回收率為20％。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

溶劑的作用（Table 2）：

接下來，作者篩選了反應(yīng)溶劑：發(fā)現(xiàn)以t-BuOMe作溶劑時(shí)，底物1a完全消耗并以63％的產(chǎn)率得到預(yù)期產(chǎn)物3aa。此外，將催化劑負(fù)載量降至10 mol％時(shí)，產(chǎn)率略微提高（66％）；進(jìn)一步降低催化劑負(fù)載量會導(dǎo)致1a反應(yīng)不完全。因此，作者確定了優(yōu)化的反應(yīng)條件：反應(yīng)溫度為120 ℃，溶劑為t-BuOMe，反應(yīng)配比為1a（1 eq）/2a（2 eq）/CdBr₂（10 mol％）。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

底物的適用范圍（Table 3）：

在最佳反應(yīng)條件下，作者以胺1a為底物篩選了進(jìn)行α-炔化的末端炔烴的適用范圍。當(dāng)端炔芳基含有給電子基團(tuán)如p-Me、p-MeO，吸電子基團(tuán)如p-F、p-Cl、m-Cl、p-NO₂、p-EtOOC、p-CN以及p-Ac時(shí)，均可以中等收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3；當(dāng)端炔含有烷基取代基時(shí)，如1-癸炔和環(huán)己基乙炔反應(yīng)緩慢，產(chǎn)率較低（31％和40％）。此外，TMS乙炔可與1a反應(yīng)以76％的產(chǎn)率得到3am，其它取代的炔丙胺如1b、1c、1d和1g也可以進(jìn)行反應(yīng)并以中等收率（40-65％）得到相應(yīng)的產(chǎn)物。接下來，作者用含不同官能團(tuán)如給電子基團(tuán)p-MeO和吸電子基團(tuán)p-F、p-Cl取代的芳基乙炔與炔丙胺1e反應(yīng)，以中等產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3ea-3ee。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

首先，作者將優(yōu)化的反應(yīng)條件用于N-炔丙基四氫異喹啉衍生物1f和苯乙炔2a的反應(yīng)（Scheme 2），結(jié)果僅以57％的分離產(chǎn)率得到1-烷基化產(chǎn)物。然而，當(dāng)以ZnI₂（10 mol％）為催化劑、1,4-二氧六環(huán)為溶劑時(shí)，反應(yīng)以78％的產(chǎn)率得到3fa。另外，TMS乙炔和1-己炔也反應(yīng)相當(dāng)。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

對于哌啶衍生物1h，反應(yīng)需要更大的催化劑負(fù)載量并且需要甲苯作溶劑，但收率較低。此外，嗎啉衍生物并不發(fā)生反應(yīng)。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

此外，作者還研究了幾種非環(huán)胺（Scheme 4）。二異丙胺與苯乙炔反應(yīng)，可以55％的產(chǎn)率得到1,2-十一碳二烯。然而，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，二異丁胺和二烯丙基胺均未與苯乙炔2a發(fā)生反應(yīng)。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

氘代實(shí)驗(yàn)（Scheme 5）：

為了深入研究反應(yīng)的機(jī)理，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，作者用2a處理氘標(biāo)記的d₄-1a得到d₄-3aa（95％D），這表明烯丙基的γ-H來自胺的α-位（Scheme 5a）。此外，氘標(biāo)記的d-2a和1a反應(yīng)得到產(chǎn)物d₂-3aa中，氘代發(fā)生在N-烯丙基的2-位（24％D）（Scheme 5b）。在d-2a與3aa反應(yīng)的對照實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)物不含氘元素（Scheme 5c）。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

基于上述氘代實(shí)驗(yàn)和產(chǎn)物為E構(gòu)型，作者提出了合理的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 6）。炔丙胺1與MX₂配位形成Int 1，其經(jīng)反式-1,5-H遷移形成雙鍵處于E式的陽離子Int 2。隨后，由端炔、CdBr₂和胺原位生成的Int 3與亞胺離子Int 2反應(yīng)得到α-取代的環(huán)胺3。此外，由于在eq. b（Scheme 5）的產(chǎn)物中E-烯丙基的3-位未發(fā)生氘代，排除了由烯丙胺1'生成產(chǎn)物的可能性，并且CdBr₂更易于與C≡C配位從而觸發(fā)1,5-H遷移反應(yīng)。

 （圖片來源：Chem. Sci.）

合成應(yīng)用：

作者利用該反應(yīng)完成了克級規(guī)模3ee和3am的制備 (Scheme 7)。此外，作者還證明了這兩種化合物的多樣化合成功能（Scheme 8）。其中，3ee和苯基硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)可以得到5（Scheme 8a）；而3am脫除TMS保護(hù)基后得到的烯炔6可以與1-三甲基甲硅烷基乙炔基碘反應(yīng)得到共軛二炔7（Scheme 8b），并且6在Co₂(CO)₈和DMSO 條件下還可以進(jìn)行Pauson-Khand反應(yīng)得到產(chǎn)物8。

（圖片來源：Chem. Sci.）

 （圖片來源：Chem. Sci.）

小結(jié)：麻生明院士課題組開發(fā)了一種金屬催化的N-炔丙基環(huán)胺的α-炔基化方法，可以高度立體選擇性地得到1-(2(E-烯基)-2-(1-炔基)環(huán)胺，該方法在天然產(chǎn)物合成中具有重要的應(yīng)用。

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撰稿：爽爽的朝陽