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烯烴的加氫及后續(xù)氧化是廣泛應用的有機合成方法。通過氧化衍生的硼酸鹽2通常不穩(wěn)定，難以分離（Scheme 1A）。由于硼烷與醇的反應快速而不干擾其它官能團，中國科學院上海有機化學研究所洪然課題組設想利用硼酸鹽2中硼烷基團的不穩(wěn)定性，將其作為保護基用于合成中，（Scheme 1B），其挑戰(zhàn)在于硼酸鹽2與化學轉化的相容性。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Lasonolide A (4)，是由McConnell及其同事從加勒比海海綿Frocepia sp.中分離并鑒定的聚酮類海洋天然產物（Scheme 2 A），具有良好的抗胰腺癌作用。其生物學特征及其獨特的化學結構引起了有機合成化學家們的興趣，近日，洪然研究員課題組在Angew. Chem. Int. Ed.報道了Lasonolide A的匯聚式不對稱合成。

Lasonolide A的合成策略（Scheme 2）：

Lasonolide A (4)的合成涉及兩個關鍵的四氫吡喃片段（5和6）與二砜7通過雙重Julia烯化以及大環(huán)內酯化實現連接，剩余的雙鍵通過Wittig-型反應引入。四氫吡喃A環(huán)和B環(huán)通過基于迭代硼氫化/烯丙基化和硼氫化/氧化的對映選擇性方法引入。其中，外消旋α-丙二醇經酶動力學拆分得到的兩種對映體分別轉化為兩個單獨的片段10和11用于合成高級中間體8和9。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具體的合成路線：

在B環(huán)C11位引入羥基的關鍵在于三取代烯烴的立體選擇性硼氫化（Scheme 3）。α-乙?；┭苌?/span>(S)-11不利于硼氫化，易發(fā)生1,4-消除產生二烯副產物。作者發(fā)現用TBAOH/H₂O₂溶液可以將(S)-11轉化為Z-烯烴二醇12（ee>99%）。為了在C11位引入仲醇，作者首先嘗試硼氫化/氧化卻得到了復雜混合物。這可能是由于硼上的大位阻基團，使得烷基硼與二醇底物螯合得到剛性構象阻礙了立體選擇性硼氫化。因此，作者首先將9-BBN與12的伯羥基反應，然后加入過量的IpcBH₂以促進硼氫化/氧化，可以73%的收率和良好的非對映選擇性（dr 6.4/1）得到順式,順式-三醇9。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到三醇9后，經縮酮保護、TBAF脫硅保護、氧化成醛后進行Wittig反應得到共軛酯14，然后通過脫保護和氧雜-Michael環(huán)化（6-exo）級聯過程產生順式-四氫吡喃6，再通過“一鍋法”氧化/烯化在C12位進行碳鏈延長。氧化后與化合物15烯化得到三取代的cis-共軛酯16，經TBS保護和DIBAL-H還原得到的醛18，不經純化直接進行HWE反應、水解后得到酸20，其三個C=C雙鍵的立體化學通過X射線衍射分析確證，再經Dess-Martin氧化形成Z-烯酮酸21。

接著，作者通過Michael加成完成了對于A環(huán)的構建（Scheme 4）。作者將丙二烯(R)-10與醛22在Sia₂BH作用下進行加成得到反式,反式-二醇23，再丙酮叉保護二醇得到化合物24，其經“一鍋法”進行氧化、Henry反應和消除得到硝基烯烴25。然后，用PTSA處理化合物25發(fā)生脫保護、氧雜-Michael加成、Nef反應和縮醛化級聯反應并以高產率以及高區(qū)域和立體選擇性得到26，為獲得多中心四氫吡喃（A環(huán)）提供了有效的解決方案。接下來，將26進行臭氧裂解、還原和保護后得到硅醚27后，考慮脫芐基以引入側鏈。作者設計了脫芐基化的無過渡金屬條件，當用9-BBN保護C21-OH時，鋰-萘體系有效；當C21-OH裸露時，發(fā)生TBS遷移導致產率降低，并通過X射線衍射確證了遷移產物5a的結構，也證實了A環(huán)中C19-C23的立體化學。將5中伯醇選擇性氧化后與28進行Wittig烯化得到Z-29（Z/E>20/1），然后經保護基操作產生的醛30與二砜7進行Julia烯化得到相應的砜31（E/Z>20/1），引入C17/C18雙鍵。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在直接用游離二烯酸21進行Julia烯化（Scheme 5）失敗后，作者選擇對羧基進行保護。初步機理研究表明，酸酐21與9-BBN絡合后，在¹¹B NMR譜中顯示出兩個新信號（21a和21b）（32.8和19.7 ppm），并且在室溫下穩(wěn)定。在-75 ℃下，向上述絡合物中加入砜31和LiHMDS進行Julia烯化，酸處理后得到酸 32的E-異構體。最后，通過Yamaguchi大環(huán)內酯化和脫保護以58%的收率得到(-)-lasonolide A（4，35.8 mg），其光譜數據與原始數據以及其他合成研究中報道的數據一致。

 （圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小結：洪然研究員課題組采用砌塊化策略，以最長線性步驟15步和12％的總收率（以rac-10計）完成了lasonolide A的匯聚式不對稱全合成。其合成亮點包括：開發(fā)了一種對映體聚合方法用于獲取兩對含多個手性中心的四氫吡喃片段；利用迭代硼氫化/氧化將丙二烯轉化為B環(huán)的手性中心；通過級聯過程構建A環(huán)，并為衍生化提供了結構基礎。此外，亞穩(wěn)硼酸鹽和硼烷配合物作為隱形保護基促進了丙二烯和烯烴的關鍵立體選擇性硼氫化、脫芐基化和Julia烯化，減少了保護基操作。通過建立四氫吡喃立體異構體的策略，還可以組裝更多的大環(huán)內酯類似物，在藥物研發(fā)中具有重要意義。

撰稿人：爽爽的朝陽