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1987年，日本科學(xué)家Hashimoto等人在篩選具有抗高血壓活性化合物過程中，從真菌Virgaric nigra F-5408中首次分離得到了(?)-Vinigrol。此外，Vinigrol還具有低濃度時(shí)抑制血小板凝集作用，較高濃度下則具有誘導(dǎo)凝集作用。最令人激動(dòng)的是Vinigrol還是腫瘤壞死因子（TNF-α）的拮抗劑，在治療自身免疫和消炎方面有廣闊的應(yīng)用前景。

Vinigrol作為一個(gè)明星分子，分離至今已有30余年，二十多個(gè)課題組進(jìn)行了全合成研究（圖1），包括Hanna, Matsuda, Mehta, Corey, Paquette, Barriault, Fallis, Baran, Njardarson, Wang, Liao等人。其中，2009年Baran小組首次通過分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)/Grob碎裂化策略完成外消旋的Vinigrol全合成。2013年Njardarson小組通過氧化去芳構(gòu)化/IMDA反應(yīng)/串聯(lián)Heck反應(yīng)/Grob碎裂化的策略，也完成了外消旋的Vinigrol全合成。除此之外還有兩篇形式全合成。總結(jié)前人的工作，Vinigrol的全合成挑戰(zhàn)不僅在于構(gòu)建結(jié)構(gòu)擁擠的三環(huán)骨架，還要引入構(gòu)型正確的取代基。近日，北京大學(xué)羅佗平課題組通過開發(fā)新的跨環(huán)Diels-Alder反應(yīng)策略完成了(-)-Vinigrol的克級不對稱全合成。

圖1. Vinigrol的全合成研究（圖片來源：羅佗平課題組）

    Vinigrol的逆合成分析（圖2）：分析Vinigrol中三個(gè)羥基的位置，為了減少后期氧化態(tài)調(diào)整難度，可以通過氧化還原反應(yīng)逆推至共軛不飽和酯化合物2，再通過α-吡喃酮的跨環(huán)Diels-Alder反應(yīng)，串聯(lián)脫除CO₂逆推至十元環(huán)化合物3。根據(jù)酮化合物轉(zhuǎn)化為α-吡喃酮的方法學(xué)，將其逆推至十元環(huán)酮4。此外，還包括兩個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化：1）C8手性中心的差向異構(gòu)化；2）C5-C9烯烴的硼氫化及后續(xù)Zweifel反應(yīng)引入親雙烯體。對于這兩步關(guān)鍵的轉(zhuǎn)化過程，作者預(yù)計(jì)十元環(huán)的構(gòu)象控制因素將在其中起到?jīng)Q定性的作用。

圖2. Vinigrol的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

    具體的合成路線如下：參考吳毓林教授和Mehta教授報(bào)道的合成化合物4的基礎(chǔ)上，作者通過條件優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)在鈰試劑促進(jìn)的格氏加成反應(yīng)條件下，可以明顯提高目標(biāo)產(chǎn)物8的收率，并以十克級以上的規(guī)模進(jìn)行底物制備。對于Oxy-Cope重排反應(yīng)，作者也進(jìn)行了細(xì)致的條件優(yōu)化，最終在-78 ℃下用甲醇淬滅烯醇化物中間體，可以以很高的產(chǎn)率、較高的dr選擇性得到所需的十元環(huán)酮4（3.4:1，¹H-NMR確定）。再經(jīng)鋁鋰氫還原即可得到十元環(huán)醇10，雖然單晶X-射線衍射結(jié)果顯示其為船式-椅式-船式構(gòu)象，C5-C9烯烴的Si面被屏蔽。10經(jīng)硼氫化反應(yīng)后轉(zhuǎn)化成頻哪醇硼酯得到12為主要產(chǎn)物（從Si面進(jìn)行硼氫化反應(yīng)），而13為次要產(chǎn)物（從Re面進(jìn)行硼氫化反應(yīng)）。上述反應(yīng)選擇性可能是受Curtin-Hammett規(guī)則調(diào)控，也可能經(jīng)羥基介導(dǎo)的硼氫化控制，取決于所用的試劑和反應(yīng)條件。經(jīng)過大量條件優(yōu)化，最終采用“一鍋法”得到最佳結(jié)果：10與(+)-IpcBH₂反應(yīng)后，經(jīng)乙醛處理脫除(-)-α-蒎烯產(chǎn)生二乙基硼酸酯，再與過量的頻哪醇進(jìn)行酯交換可以71％的分離產(chǎn)率得到12。

接下來，12經(jīng)Zweifel烯化反應(yīng)得到14，再經(jīng)氧化為酮15，為構(gòu)建α-吡喃酮奠定了基礎(chǔ)。隨后，作者利用Boger課題組開發(fā)的方法，順利將十元環(huán)酮15轉(zhuǎn)化為α-吡喃酮16。在DBU存在下，16在甲苯中加熱可以92％的收率分離得到差向異構(gòu)化產(chǎn)物3。將3在微波加熱至200 ℃，可以得到所需產(chǎn)物2，并伴有副產(chǎn)物17和18。值得一提的是化合物2是一個(gè)高張力的三環(huán)結(jié)構(gòu)，其衍生物的單晶結(jié)構(gòu)顯示C2-C1-C8a-C4a二面角不是0°。2、17和18的混合物不經(jīng)分離直接進(jìn)行下步反應(yīng)，其中僅2可以與單線態(tài)氧發(fā)生[4+2]反應(yīng)得到19（87％），而17/18不反應(yīng)予以回收。在鈀碳?xì)浠瘲l件下，19中的過氧鍵和碳碳雙鍵均被還原，以定量產(chǎn)率得到二醇20。相比之下，用SmI₂處理19只能還原過氧橋鍵得到二醇26。20 中的C3羥基在Burgess脫水條件下，以60％的產(chǎn)率得到21a:Δ^3,4/21b:Δ^2,4（6:1）的混合物，其選擇性來自于底物控制。21a/b經(jīng)DIBAL-H還原得到二醇22a/b，不經(jīng)分離，直接進(jìn)行單線態(tài)氧的烯反應(yīng)，僅22a可以發(fā)生反應(yīng)得到(?)-Vinigrol（57％分離產(chǎn)率），22b未發(fā)生氧化，分離回收得4-Dehydroxyl Vinigrol。并且作者首次獲得了Vinigrol的單晶衍射結(jié)果。

圖3. (?)-Vinigrol的合成路線（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：羅佗平課題組開發(fā)了一條簡潔高效的(?)-Vinigrol的合成路線，該路線不僅首次實(shí)現(xiàn)了Vinigrol的不對稱全合成，還實(shí)現(xiàn)了整條路線不使用保護(hù)基，每步反應(yīng)均在克級規(guī)模進(jìn)行。最終作者通過全合成制備出了600多毫克(?)-Vinigrol，為Vinigrol及其類似物的構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理等研究奠定了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

撰稿人：爽爽的朝陽