酰胺及腈類化合物是重要的基本化學品，被廣泛應用在材料、農(nóng)藥、醫(yī)藥、生命等領域中。在藥物化學工業(yè)中，酰胺鍵的構建是應用最為廣泛的化學反應，約占總反應類型數(shù)的25%（Nat. Rev. Drug. Discov., 2018, 17, 709）。長期以來，發(fā)展高效的酰胺合成方法一直是合成化學的主要目標之一。2007年美國化學會綠色化學研究所（由來自全球主要制藥行業(yè)的成員組成）將酰胺的制備視為有機化學面臨的重要挑戰(zhàn)（Nature, 2011, 480, 471）。 在合成化學領域，許多經(jīng)典的化學反應被冠以人名，以表彰和紀念發(fā)現(xiàn)該反應和研究該反應的化學家們。發(fā)現(xiàn)于1923年的施密特反應（Schmidt Reaction），利用疊氮酸或疊氮化物和醛、酮反應，被廣泛用作酰胺和腈高效合成的方法（圖一）。盡管施密特反應被廣泛應用于天然產(chǎn)物及藥物合成中，但是，這一反應依賴于具有潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物的使用，這嚴重制約了該方法在更多藥物、精細化工品和材料合成中的應用和發(fā)展。因此，如何發(fā)展溫和、廉價、高效的含氮試劑，從而解決施密特反應中疊氮試劑的弊端，這已經(jīng)成為困擾合成化學家多年的難題。
圖一 利用醛、酮合成腈、酰胺的施密特反應
焦寧團隊獨辟蹊徑，首次利用硝基甲烷作為簡單易得、安全穩(wěn)定的氮源，完成了上述施密特反應中疊氮試劑的替代，實現(xiàn)了高附加值酰胺及腈類化合物的高效合成，該成果以Research Report的形式，在線發(fā)表在國際權威期刊 Science 上，題為“硝基甲烷作為氮供體的施密特（Schmidt）類型反應制備酰胺和腈（Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles）”。該研究不僅使得施密特反應擺脫了對疊氮試劑的依賴，解決了酰胺合成中存在的挑戰(zhàn)問題，而且對硝基化合物的新應用提供了新的思路，并有望為進一步新反應的發(fā)現(xiàn)提供新的策略。 硝基甲烷是合成化學中的一種普通的溶劑分子，研究提出了級聯(lián)活化策略（Cascade Activation Strategy-CAS）（圖二），巧妙設計了硝基甲烷經(jīng)過三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸（Tf2O/HCOOH/AcOH）的級聯(lián)活化體系，從而開拓了硝基甲烷小分子的新應用，改變了其傳統(tǒng)的反應性，使得其能夠作為一種新穎、穩(wěn)定的氮源用于酰胺及腈類化合物的合成，從而開發(fā)了廉價、溫和、高效的氮原子引入綠色新方法。
圖二 級聯(lián)活化策略改變硝基甲烷傳統(tǒng)性質(zhì)，開拓新功能
該研究還進一步將施密特反應的底物范圍從傳統(tǒng)的醛、酮拓展到炔烴、芳烴等來源豐富的化合物原料（圖三），為碳氫化合物的氮原子引入提供了新的思路，實現(xiàn)了一些來源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接轉化。特別是，簡單的環(huán)己酮原料經(jīng)過該方法就可以被高效的轉化為制備尼龍6的單體己內(nèi)酰胺，從而為該重要的工業(yè)化工品的制備提供了新的合成路徑。同時，新方法在藥物活性分子的合成和結構修飾中展示出了良好的應用前景。在硝基甲烷小分子活化的基礎上，該研究所發(fā)展的“級聯(lián)活化策略”有望為更多有機小分子活化、以及新反應的發(fā)現(xiàn)提供新的思路。圖三 利用硝基甲烷為氮源的酰胺、腈制備新方法
北京大學藥學院2015級博士研究生劉建忠為該論文的第一作者，北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一通訊單位，焦寧教授為通訊作者。該研究受科技部973項目、國家自然科學基金委重點項目等項目資助。 該工作發(fā)表后，得到了同領域科學家的廣泛關注和評議： 南開大學周其林院士認為：Schmidt 重排反應是將醛酮化合物轉變成酰胺和腈類化合物的經(jīng)典方法，在藥物合成中廣泛使用。但是該方法的一大缺點是使用有毒、易爆炸的疊氮試劑。在過去幾十年里，化學家們一直在尋找疊氮試劑的替代物，但是始終沒有取得突破。近期，北京大學藥學院焦寧教授發(fā)現(xiàn)用簡單的硝基甲烷就可以將醛酮化合物轉變成酰胺和腈類化合物。硝基甲烷是常用的有機溶劑，非常穩(wěn)定和安全。焦寧的方法還可以將炔烴和烷基苯轉變成酰胺化合物，因此比Schmidt 重排反應的用途更廣。這一新發(fā)現(xiàn)為酰胺和腈類化合物提供了一個安全和高效的制備方法，對于藥物合成具有重大意義。 北京大學席振峰院士認為：含氮化合物被廣泛地應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領域，發(fā)展高效、高選擇性的“氮化反應”具有重要的基礎科學意義和巨大的實際應用價值，而其中氮化試劑是關鍵之一。近年來焦寧教授研究團隊已經(jīng)在碳氫化合物的“氮化”研究方面取得了一系列重要研究成果。在本工作中，焦寧教授巧妙地將硝基甲烷發(fā)展成氮化試劑，高效合成具有重要價值的酰胺或腈類化合物，無疑是“氮化反應”的一個重大突破。 上海交通大學丁奎嶺院士認為：綠色化學強調(diào)原料—過程—產(chǎn)品的全鏈條綠色化，有著將近百年歷史的Schmidt反應是合成酰胺和腈類重要化學品的基本轉化過程，但是這一轉化過程需要劇毒和易爆的疊氮酸為原料，找到劇毒和易爆疊氮酸的替代物，是實現(xiàn)上述過程綠色化的關鍵。焦寧與合作者受Nef過程啟發(fā)，利用硝基甲烷在合適的條件下可以被現(xiàn)場活化生成羥胺衍生物作為活性“N”元素給體，繼而與酮或者醛發(fā)生反應，生成相應的酰胺和腈類化合物，避免了疊氮酸的使用，將Schmidt重排反應向著綠色化推動了一大步。丁院士同時也指出:"如何使用廉價的活化試劑替代三氟甲磺酸酐實現(xiàn)對硝基甲烷的活化，以跨越成本障礙、真正實現(xiàn)工業(yè)應用，這將是未來進一步需要解決的問題之一。"
https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/04/science.aay9501
焦寧教授長期致力于綠色化學、藥物合成的綠色化、基于代謝類疾病的新藥發(fā)現(xiàn)研究，在綠色的1）氧化反應；2）氮化反應（Nitrogenation Reactions）；3）鹵化反應等研究中取得了一系列創(chuàng)新性的成果，提出了簡單碳氫化合物氮合反應的概念，利用氧氣為氧化劑突破了氧合反應的瓶頸，通過氧化、氮化、鹵化反應實現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項創(chuàng)新性成果，為布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素，扁豆毒素，青藤堿等藥物和天然產(chǎn)物的后期高效修飾提供了有效方法。獲批發(fā)明專利10 項；以責任作者在Nat. Chem.、Nat. Catal.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等雜志發(fā)表論文160余篇，論文累計他引1萬余次，受到國內(nèi)外廣泛關注。焦寧教授先后獲得國家杰出青年基金（2013）、教育部“長江學者”特聘教授（2015）、“百千萬人才工程” 國家級人選（2017）、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領軍人才（2018）等多項基金和人才計劃，2018年入選享受國務院特殊津貼專家。
劉建忠，碩士畢業(yè)于中科院成都生物所，2015年9月加入焦寧教授研究團隊進行博士學習。博士期間的課題集中在氮原子引入的新試劑及新策略研究，在芳烴的直接伯胺化及小分子活化領域取得優(yōu)異成績，并完成30多個天然產(chǎn)物及藥物活性分子的結構修飾和改造，相關研究成果發(fā)表在Nat. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上。在讀期間獲博士研究生國家獎學金、北京大學學術創(chuàng)新獎、北京大學優(yōu)秀博士論文、北京大學優(yōu)秀畢業(yè)生等獎勵，即將赴英國劍橋大學開展博士后研究。
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