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向有機分子中引入氟原子是調節(jié)其理化性質、親脂性和代謝穩(wěn)定性的重要手段。催化不對稱氟化即構建手性 C(sp³)-F鍵是合成手性含氟分子的有效策略。近年來，烯醇酯或其等價物的α-氟化、C(sp³)-H鍵的氟化、張力雜環(huán)的開環(huán)、烯丙基氟化、氟代脫硅、烯酰胺的氟化以及烯烴的氟雙重官能團化等取得了重大進展。過去十年中，廉價易得的烯烴的氫氟化已成為構建C(sp³)-F鍵的重要策略，并引起了廣泛關注。目前，常用的氫氟化策略是通過氟陰離子（F^-）進攻烷基陽離子（Scheme 1，i）或氟陽離子（F⁺）進攻烷基自由基（Scheme 1，ii）構建C(sp³)-F鍵，但其不對稱合成仍然充滿挑戰(zhàn)。 

最近，Gouverneur課題組報道了一種新型鈀催化的烯基芳烴的氫氟化反應，其通過Csp³-[Pd(IV)(Ln)]-F中間體的還原消除構建出C(sp³)-F鍵（Scheme 1，iii），這是首例烯烴的催化不對稱氫氟化報道。利用Pd/(R)-T-BINAP絡合物為催化劑、XeF₂為氟源獲得手性產物的收率為34%（ee 36%）。與過渡金屬催化的烯烴的不對稱氫官能團化相比，烯烴的不對稱氫氟化研究相對落后，主要是缺乏與氟化試劑相容的催化劑。此外，在Pd(II/IV)催化中，手性Csp³-[Pd(IV)(Ln)]-F中間體的形成通常需要導向基團的輔助。因此，急需開發(fā)一種有效的催化體系來解決上述問題。近期，中國科學院成都生物研究所廖建課題組與中南民族大學雷新響課題組團隊以Selectfluor^?作為氟源和氧化劑、三正己基硅烷作為氫源、(R)-SOP配體為手性源以及三芳基膦作為次要配體實現了鈀催化下烯基芳烴的不對稱氫氟化（Scheme 1，iv），該成果發(fā)表于近期ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.9b05264）。 

（圖片來源：ACS Catal.）

首先，作者選擇4-乙烯基聯苯（1a）作為模型底物研究了催化不對稱氫氟化（Table 1）。在Pd(PhCN)₂Cl₂（10 mol%）、手性SOP（L₁，12 mol%）、三苯基膦（20 mol%，次要配體）、AgNTf₂（30 mol%）、三正己基硅烷（1.5 eq.）和Selectfluor^?（3.0 eq.）存在下，在-40 ℃乙腈中反應21 h可以良好的收率（80% NMR收率）得到氫氟化產物2a（90.5:9.5 e.r.）。其中，AgNTf₂對反應至關重要，其將鈀絡合物從中性轉化為陽離子形式使反應順利進行；不加銀鹽時，未檢測到2a，只以11%的收率得到還原產物3a。通過對氫源的考察發(fā)現，硅烷的性質對對映選擇性和收率有影響，這可能是由于硅烷與SOP的Lewis堿（SO）部分的配位所導致，其中三正己基硅烷效果最佳。手性亞砜-（P-二烷基）膦（如L₂）不利于該轉化，而含有大位阻取代基的P-二芳基膦（L₄）可以產生更好的收率和選擇性。另外，作者發(fā)現使用次要配體對該反應有利。通過對單齒配體（三芳基膦或三烷基膦）、雙齒配體和手性膦配體的篩選，發(fā)現三（4-甲氧基苯基）膦效果最佳（收率：80%，92.5:7.5 e.r.）。此外，將Selectfluor^?用量降至1.5 eq.后，不會影響反應結果。

（圖片來源：ACS Catal.）

在確定了最佳反應條件后，作者考察了不對稱氫氟化的底物范圍（Table 2）：吸電子和電中性取代基取代的苯乙烯是合適的底物，苯環(huán)（聯苯）上可以耐受鹵素（Cl、F）、甲基、甲氧基和三氟甲氧基等官能團；鄰苯基取代的苯乙烯可以41%的收率得到2k（78:22 e.r.）；4-（1-萘基）苯乙烯可以73%的收率得到2l（93:7 e.r.）；含鄰苯二甲酰亞胺基團的底物可以80%的收率得到2o（91:9 e.r.），經兩次重結晶后其e.r.值提高至95:5；由雌酮衍生的苯乙烯可以54%的收率得到2p（90.5:9.5 d.r.）。該催化體系還可以耐受其他含不同官能團的取代苯乙烯，包括碘、醚、酯、對甲苯磺酸酯、酰胺和酮，甚至可以耐受含敏感官能團如醛基的底物。此外，2-乙烯基萘可以46%的收率轉化為產物2x（88.5:11.5 e.r.），但生成2y和2z的對映選擇性和收率均較低。富電子的4-芐氧基苯乙烯生成2aa的NMR收率不足10%。另外，當用脂肪族烯烴如N-（4-戊烯-1-基）鄰苯二甲酰亞胺和1-溴-4-（1-苯基乙烯基）苯作為底物時，未產生氫氟化產物。

（圖片來源：ACS Catal.）

為了研究這種氫氟化的反應機理，作者通過單晶X-射線衍射確定了[(R)-L₄-PdCl₂]的固態(tài)結構，發(fā)現SOP的硫和磷原子與鈀配位形成五元環(huán)（Scheme 2）。為了研究反應過程，作者嘗試在-40 ℃氘代乙腈中進行原位一維和二維NMR光譜分析。通過對照實驗發(fā)現：1）當[(R)-L₄-PdCl₂]與AgNTf₂混合時，³¹P NMR在56.83 ppm（s）處出峰（Scheme 3a）；2）當PPh₃與AgNTf₂混合時，形成膦-銀絡合物，³¹P NMR分別在11.38、11.18、8.65、8.45 ppm處出峰（Scheme 3b）；由于磷原子與¹⁰⁷Ag和¹⁰⁹Ag之間的耦合常數（9.92 ppm, dd, J_107Ag31P=615 Hz, J_109Ag31P=709 Hz），四個峰成為兩個雙峰，比率為709/614=1.15，這與兩個銀同位素的磁旋比關系一致；3）當[(R)-L₄-PdCl₂]與PPh₃、AgNTf₂和三正己基硅烷混合5 min時，³¹P NMR出現兩個新峰：47.90 ppm（d, ²J_P-P=328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P=328.0 Hz）（Scheme 3c）。同時，在-8.10 ppm（dd, J＝25.3, 7.8 Hz）處觀察到Pd-H的信號峰（Scheme 4a）；4 h后，³¹P NMR的信號峰56.84 ppm（s）和9.89 ppm（dd, J_107Ag31P =615 Hz, J_109Ag31P =709 Hz）移至47.90 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P＝328.0 Hz）（Scheme 3d），并且在-8.10 ppm處的信號峰增強（Scheme 4b）。此外，在不存在PPh₃時，未觀察到氫的信號峰，表明PPh₃作為次要配體可以穩(wěn)定Pd(II)-H。4）二維¹H-³¹P HMBC相關譜顯示，³¹P NMR 上47.90 ppm和27.93 ppm處的信號峰與¹H NMR上-8.10 ppm處的信號峰耦合（²J_P-P =328.0 Hz, ²J_H-P =25.3 Hz, ²J_H-P =7.8 Hz）。根據SOP (L₄)/PdCl₂絡合物的單晶X-射線衍射結構和NMR分析，推定Pd(II)-H的結構為[(R)-L₄-PdH(PPh₃)](P,P trans)（Scheme 5）；5）當[(R)-L₄-PdCl₂]與1a、PPh₃、AgNTf₂、三正己基硅烷和Selectfluor混合5 min時，發(fā)現在³¹P NMR 的47.90 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）和27.93 ppm（d, ²J_P-P =328.0 Hz）處的信號消失，并56.84 ppm（s）和9.92 ppm（dd, J_107Ag31P = 615 Hz, J_109Ag31P = 709 Hz）處出現信號（Scheme 3e）。此外，在¹H NMR 上-8.10 ppm處的信號消失。結果，觀察到(R)-4-(1-氟乙基)-1,1'-聯苯（2a）的特征峰在5.73 ppm（dq, J =47.5, 6.6 Hz）和1.64 ppm（dd, J =24.2, 6.4 Hz）。對照實驗表明，[(R)-L₄-Pd(II)]²⁺（56.83 ppm，³¹P NMR）和膦-銀絡合物（9.92 ppm，³¹P NMR）可能是催化循環(huán)的另一狀態(tài)。此外，考慮到Pd(II)-H消耗完畢時，僅觀察到痕量產物2a。因此，在該催化循環(huán)中應該存在另一種存在狀態(tài)，但實驗未觀察到。

（圖片來源：ACS Catal.）

（圖片來源：ACS Catal.）

 （圖片來源：ACS Catal.）

（圖片來源：ACS Catal.）

接下來，作者對1a與Et₃SiD的氫氟化進行了評估并得到(2-²H)-2a'為主要產物（Scheme 6），表明硅烷是該催化轉化的氫源。

（圖片來源：ACS Catal.）

最后，作者提出了該轉化的催化循環(huán)（Scheme 7）：[(R)-SOP-PdCl₂]絡合物經AgNTf₂處理得到陽離子Pd(II)（A）；加入硅烷和次要配體（三芳基膦）后促進形成Pd(II)-H（B），其與C=C鍵配位，并高選擇性地在C=C鍵的Re面插入得到Pd(II)（C）；氧化性Selectfluor^?將Pd(II)（C）轉化為Csp³-[Pd(IV)(SOP)]-F（D）；最后，通過Csp³-[Pd(IV)(SOP)]-F（D）的立體定向還原消除生成預期對映選擇性的氫氟化產物E。

（圖片來源：ACS Catal.）

撰稿人：爽爽的朝陽