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圖1 各類抗瘧藥物出現(xiàn)耐藥性報道：紅色表示出現(xiàn)氯喹耐藥性的地區(qū)、藍色表示出現(xiàn)周效磺胺-乙胺嘧啶類藥物耐藥性的地區(qū)、綠色為出現(xiàn)青蒿素類藥物耐藥性的地區(qū)[2]

2021年1月5日，清華大學藥學院尹航團隊與原清華大學生命科學學院、醫(yī)學院、現(xiàn)普林斯頓大學分子生物學系顏寧團隊合作，在《美國科學院院刊》（PNAS）上在線發(fā)表了題為“靶向PfHT1蛋白正構(gòu)-別構(gòu)雙位點的選擇性抗瘧藥物開發(fā)”（Orthosteric-allosteric dual inhibitors of PfHT1 as selective anti-malarial agents）的研究論文。這是兩個團隊繼2020年8月發(fā)表《細胞》（Cell）論文“抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結(jié)構(gòu)基礎”（Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum）之后，對推動“餓死瘧原蟲”這一抗瘧新策略取得的新研究進展。

靶向惡性瘧原蟲攝取葡萄糖過程的“饑餓療法”，是一種潛在的新型抗瘧策略。在這個過程中，惡性瘧原蟲源己糖轉(zhuǎn)運蛋白PfHT1（Plasmodium falciparum hexose transporter 1）承擔著轉(zhuǎn)運葡萄糖的關鍵作用。顏寧團隊和尹航團隊于2020年8月28日在線發(fā)表在《細胞》雜志的研究論文中首次報道了靶向PfHT1蛋白別構(gòu)抑制的結(jié)構(gòu)學基礎，并基于由抑制劑作用產(chǎn)生的別構(gòu)空腔進一步提出了靶向PfHT1蛋白“正構(gòu)-別構(gòu)”雙位點共抑制劑的設計理念[3]。

研究團隊在發(fā)表于《美國科學院院刊》的新研究論文中進一步探究了該類抑制劑分子的抗瘧可行性與作用機制。通過結(jié)構(gòu)解析，研究者發(fā)現(xiàn)在相同抑制劑的作用下，人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（hGLUT3）的構(gòu)象沒有發(fā)生明顯變化且不存在類似于PfHT1蛋白中的新空腔結(jié)構(gòu)——這說明靶向PfHT1蛋白的特異性別構(gòu)空腔進行抑制劑設計是實現(xiàn)選擇性的關鍵。在原有的研究基礎上，研究團隊針對別構(gòu)位點對抑制劑進行了進一步的改造與優(yōu)化，獲得了活性、選擇性均有提高的TH-PF系列化合物。通過一系列的原蟲實驗證明了該系列化合物對瘧原蟲具有高殺傷性且抑制活性隨著培養(yǎng)環(huán)境中葡萄糖濃度的降低而增強，同時通過阻斷對葡萄糖的攝取有效抑制瘧原蟲的糖酵解活性。更重要的是，該系列化合物對紅內(nèi)期瘧原蟲各亞期都有良好的抑制效果，且與現(xiàn)有抗瘧藥物（雙氫青蒿素）表現(xiàn)出不同的作用模式，這代表著一種新型抗瘧藥物的研發(fā)思路，從而為該系列抗瘧藥物的進一步開發(fā)奠定了基礎。

文章的共同通訊作者為清華大學藥學院尹航教授、原清華大學生命科學學院、醫(yī)學院、現(xiàn)普林斯頓大學分子生物學系顏寧教授、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）加藤信高（Nobutaka Kato）博士和原清華大學生命科學學院蔣鑫博士；共同第一作者為清華大學化學系2016級博士生黃健、清華大學生命科學學院博士后袁亞飛與全球健康藥物研發(fā)中心研究人員趙娜。

本研究歷時多年，在此過程中經(jīng)費來源于清華大學結(jié)構(gòu)生物學高精尖創(chuàng)新中心、生物聯(lián)合中心、膜生物學國家重點實驗室、國家自然科學基金與北京高校卓越青年科學家計劃項目的支持，實驗受到全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）、日本SPring-8同步輻射中心、上海同步輻射光源（SSRF）、清華大學蛋白質(zhì)研究技術中心X射線晶體學平臺及清華大學藥學技術中心的支持。

參考文獻：

[1] World Health Organization, World Malaria Report (2020).

[2] *Haldar, K.; Bhattacharjee, S; Safeukui, I. Drug resistance in Plasmodium. Nat Rev Microbiol. 2018, 16(3), 156-170.

[3] Jiang, X.#; Yuan, Y.#; Huang, J.#; Zhang, S.#; Luo, S.; Wang, N.; Pu, D.; Zhao, N.; Tang, Q.; Hirata, K.; Yang, X.; Jiao, Y.; Sakata-Kato, T.; Wu, J.W.; Yan, C.; Kato, N.; *Yin, H.; *Yan, N. Structural Basis for Blocking Sugar Uptake into the Malaria Parasite Plasmodium falciparum. Cell 2020, 183(1), 258-268.e12.