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由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)引起的新冠疫情，嚴(yán)重影響了全世界人民的身心健康、經(jīng)濟(jì)生活和社會(huì)生活，對(duì)世界公共衛(wèi)生有著巨大威脅。在病毒治療方面，通過抑制SARS-CoV-2的S蛋白受體結(jié)合域（S_RBD）與人體上皮細(xì)胞ACE2受體的相互作用被認(rèn)為是一種高特異、高效的治療策略。但是，現(xiàn)有的中和抗體由于尺寸較大，難以實(shí)現(xiàn)鼻腔遞藥，致使有效藥物濃度較低，此外其抗體依賴增強(qiáng)(ADE)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)未知。因此，迫切需要研發(fā)一種分子量小、安全性高的新型中和分子來阻斷新冠病毒感染，以補(bǔ)充現(xiàn)有治療策略，并為未來新型突發(fā)感染性疾病的治療積累技術(shù)儲(chǔ)備。

針對(duì)此問題，楊朝勇教授課題組發(fā)展了一種基于核酸適體的新冠侵染阻斷策略。具體而言，利用分子定向進(jìn)化及分子對(duì)接技術(shù)，篩選獲得了具有S_RBD高親和力核酸適體CoV2-6，適體與S_RBD的結(jié)合阻礙了ACE2與S_RBD的結(jié)合，因此適體具有抑制病毒侵染的性能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CoV2-6適體在預(yù)保護(hù)、競爭和取代三種情況下都能有效抑制S_RBD-ACE2的結(jié)合。為了進(jìn)一步提高適體抑制病毒效果及穩(wěn)定性，CoV2-6適體進(jìn)行了序列剪裁獲得CoV2-6C3適體，并設(shè)計(jì)組裝為環(huán)形二價(jià)適體cb-CoV2-6C3。結(jié)果表明，環(huán)形二價(jià)適體cb-CoV2-6C3與S_RBD結(jié)合的解離常數(shù)K_d為0.13nM，比單價(jià)適體親和力提高約300倍，其阻斷SARS-CoV-2病毒侵染的半抑制濃度為0.42nM。此外，環(huán)形二價(jià)適體具有較好穩(wěn)定性，可在血清中保存12小時(shí)以上，室溫保存14天以上，無需冷鏈運(yùn)輸；免疫原性低、安全性高；分子量比傳統(tǒng)抗體小4-10倍，利于生物學(xué)屏障穿越，提高局部有效藥物濃度。綜上所述，cb-CoV2-6C3具有較小的分子量、優(yōu)良的穩(wěn)定性、高親和力、高安全性和有效的SARS-CoV-2感染抑制能力，因此核酸適體阻斷策略為開發(fā)COVID-19和其他新發(fā)傳染病治療藥物提高了新方向。

該研究工作為我院楊朝勇教授、宋彥齡副教授及香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院陳鴻霖教授共同指導(dǎo)完成。廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2019級(jí)博士生孫淼為論文第一作者，真病毒水平驗(yàn)證由香港大學(xué)劉斯文博士后完成。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金項(xiàng)目（22022409、21735004、21874089、21705024）等資助。

論文鏈接：https://www.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.202100225