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天然產(chǎn)物中的大環(huán)化合物對靶點(diǎn)的驗(yàn)證、先導(dǎo)化合物以及藥物的發(fā)現(xiàn)有著非常重要的作用。但是，由于天然產(chǎn)物來源的局限性，目前自然界能夠提供的大環(huán)類天然產(chǎn)物仍然十分有限。特別是受制于人工全合成的困難，大環(huán)類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性與其活性之間的關(guān)系仍然有待更多的研究。

海洋天然產(chǎn)物呋喃西松烷型二萜大環(huán)內(nèi)酯是肉芝軟珊瑚屬的主體代謝產(chǎn)物。研究表明，該類大環(huán)分子獨(dú)特的呋喃以及多取代烯烴結(jié)構(gòu)模塊與其多功能的生物學(xué)活性密切相關(guān)，如抗腫瘤、抗菌以及免疫抑制等。盡管此類天然大環(huán)化合物有著許多優(yōu)勢，但軟珊瑚生物基因有限的表達(dá)限制了它們的產(chǎn)量來源與結(jié)構(gòu)多樣性。鑒于此，中科院上海藥物研究所楊偉波課題組發(fā)展了鈀催化惰性碳?xì)滏I與供體/供體卡賓的烯基化反應(yīng)，這一方法可以快速、高效地構(gòu)建多取代呋喃環(huán)骨架。

進(jìn)一步采用仿生模塊化策略，研究團(tuán)隊(duì)快速合成了結(jié)構(gòu)新穎的呋喃大環(huán)內(nèi)酰胺化合物，部分化合物表現(xiàn)出較好的體外抗炎活性。這一策略得以成功實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵是利用烯-炔-酮來作為供體/供體卡賓的前體，在過渡金屬催化的條件下，實(shí)現(xiàn)了供體/供體卡賓參與的惰性Csp3-H鍵活化的偶聯(lián)反應(yīng)。值得注意的是，該方法不僅避免了使用易爆、有毒的重氮化合物，而且還適用于以聯(lián)烯酮為卡賓前體的偶聯(lián)反應(yīng)，對于藥物分子的后階段修飾也同樣有效。DFT計(jì)算表明，該反應(yīng)的機(jī)理可能涉及形式上的1,4-Pd遷移的過程。經(jīng)過活性測試，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，利用仿生模塊化策略得到的含呋喃骨架的類西柏烷的大內(nèi)酰胺類化合物具有顯著的抗炎活性，可以抑制TNF-α，IL-6和IL-1β的產(chǎn)生并阻斷NF-κB活化信號,，其抑制活性及細(xì)胞毒性與地塞米松相當(dāng)。

目前，相關(guān)成果已于2月26日于Nature Communication雜志在線發(fā)表，上海藥物所楊偉波研究員與香港科技大學(xué)林振陽研究員為共同通訊作者，上海藥物所研究生郝吉平、郭雪瑩與何世君副研究員為共同第一作者。該研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中國科學(xué)院、上海市科委以及香港研究資助局等項(xiàng)目的資助。

參考資料

[1] Nat Commun：上海藥物所楊偉波課題組合成具有抗炎活性的類天然呋喃大環(huán)內(nèi)酰胺化合物http://www.simm.ac.cn/web/xwzx/kydt/202103/t20210301_5962153.html

[2] 論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21484-x