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共價(jià)有機(jī)骨架（Covalent Organic Framework，COF）是目前受到眾多關(guān)注的一類結(jié)晶性有機(jī)多孔材料，在氣體儲(chǔ)存，氣體分離、催化、傳感器以及光電響應(yīng)器件等領(lǐng)域都有重要的應(yīng)用前景。然而，相比于上述領(lǐng)域，目前COF在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用則較為稀少。事實(shí)上，COF因其多孔性和卓越的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，是負(fù)載小分子藥物或診斷劑的良好載體，但是如何迅速釋放COF中負(fù)載的小分子依然是目前尚未解決的難題。另一方面，對于光動(dòng)力治療（PDT）來說，由于單線態(tài)氧的擴(kuò)散距離較短（約20 nm），因此光敏劑在細(xì)胞內(nèi)的釋放和擴(kuò)散將嚴(yán)重影響PDT療效。

針對上述的問題，南京大學(xué)蔣錫群教授團(tuán)隊(duì)制備了一種光激活乏氧敏感的串聯(lián)響應(yīng)藥物傳遞納米球形COF。研究人員構(gòu)建了含有偶氮鍵骨架結(jié)構(gòu)的COF，并將耗氧型光敏劑（Ce6）和乏氧激活型抗癌前藥替拉扎明（TPZ）共同負(fù)載在COF中。當(dāng)這種響應(yīng)性COF（TA-COF-P@CT）進(jìn)入到乏氧的腫瘤中時(shí)，COF偶氮鍵骨架結(jié)構(gòu)會(huì)在瘤內(nèi)還原酶的作用下斷裂，放出負(fù)載的藥物。進(jìn)一步，當(dāng)體系受到近紅外光（NIR）的照射，Ce6可以通過PDT消耗細(xì)胞內(nèi)的氧氣產(chǎn)生活性氧（ROS）殺死腫瘤細(xì)胞。隨著氧氣的消耗，腫瘤的微環(huán)境變得更加乏氧，這種加劇的乏氧可以進(jìn)一步刺激腫瘤細(xì)胞，生成大量的還原性偶氮酶，催化COF中的偶氮鍵斷裂，進(jìn)而加速釋放Ce6和TPZ。同時(shí)，乏氧激活型TPZ在加劇的乏氧環(huán)境下加速分解成活性自由基，且乏氧下的藥物毒性得到進(jìn)一步增強(qiáng)，與ROS共同協(xié)作，破壞并殺死腫瘤細(xì)胞。透射電子顯微鏡和動(dòng)態(tài)光散射結(jié)果均證實(shí)TA-COF-P@CT可以與Na2S2O4（一種仿生型偶氮還原酶）反應(yīng)并導(dǎo)致解離。共聚焦顯微鏡證實(shí)了TA-COF-P@CT在光照刺激下，可以加速釋放Ce6和TPZ。細(xì)胞生存實(shí)驗(yàn)證實(shí)在光照刺激下，TA-COF-P@CT不僅可以進(jìn)行PDT，加速釋放藥物，還同時(shí)可以誘導(dǎo)增強(qiáng)的乏氧微環(huán)境提高了TPZ的細(xì)胞毒性。最后，該團(tuán)隊(duì)在乳腺癌移植小鼠模型中對TA-COF-P@CT進(jìn)行了活體熒光成像和離體器官熒光分析，證實(shí)了TA-COF-P@CT可以在腫瘤部位有效富集。腫瘤生長抑制實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了TA-COF-P@CT具有顯著的抑癌效果，且具有良好的生物安全性。綜上所述，該研究利用COF的多孔性和乏氧響應(yīng)性，構(gòu)建了一個(gè)乏氧串聯(lián)響應(yīng)的可進(jìn)行PDT和化療協(xié)同治療的串聯(lián)型藥物體系，為COF材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新思路。

相關(guān)研究成果以“Light-Activated Hypoxia-Sensitive Covalent Organic Framework for Tandem-Responsive Drug Delivery”為題，近期發(fā)表在Nano Letters（DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c00488）上。該文章第一作者為南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生葛雷，通訊作者為蔣錫群教授。論文得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

 原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c00488

參考資料

[1] 南京大學(xué)蔣錫群教授團(tuán)隊(duì): 光激活乏氧串聯(lián)響應(yīng)的COF藥物傳輸系統(tǒng)https://chem.nju.edu.cn/d3/20/c12639a512800/page.htm