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利用BRAF抑制劑威羅菲尼治療攜帶BRAF基因突變的晚期黑色素瘤(Melanoma)是近年來癌癥靶向治療領域中最為成功的案例，但治療過程中病人很快出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，極大限制了威羅菲尼的治療效果和應用前景。因此研究黑色素瘤對威羅菲尼的耐藥機制并以此為基礎探索延緩耐藥性發(fā)生的治療手段具有重大的科學及臨床意義。近日，西安交通大學生命科學與技術學院線粒體生物醫(yī)學研究所劉健康教授團隊和西安交通大學前沿科學技術研究院邵永平教授團隊、第二附屬醫(yī)院鄭焱教授團隊緊密合作，在攜帶BRAF突變的黑色素瘤細胞中發(fā)現(xiàn)了一種新的適應性耐藥因子LncRNA SAMMSON，揭示了SAMMSON/CARF/p53信號軸參與調控BRAF突變黑色素瘤細胞對RAF抑制劑的適應性耐藥的新機制。

研究發(fā)現(xiàn)，在攜帶BRAF激酶突變的黑色素瘤中，RAF抑制劑能迅速誘導SAMMSON表達上調，促進黑色素瘤細胞對RAF抑制劑的適應性耐受。轉錄因子SOX10介導了RAF抑制劑誘導的SAMMSON上調，而SOX10位于K55位點的SUMO化修飾對這一功能具有重要的作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)敲低SAMMSON通過促進CARF入核抑制p53蛋白降解，進而提高p53蛋白表達，激活p53/p21信號通路。此外，研究人員通過體內裸鼠成瘤實驗和體外細胞凋亡檢測實驗發(fā)現(xiàn)，敲低SAMMSON的表達可以顯著增加黑色素瘤細胞對RAF激酶抑制劑的敏感性，而SAMMSON和CARF同時敲低能有效地拮抗單獨敲低SAMMSON引起的細胞凋亡和腫瘤抑制作用。因此本研究揭示了SAMMSON/CARF/p53信號軸參與調控BRAF突變黑色素瘤細胞對RAF抑制劑的適應性耐藥這一新機制。

該研究成果論文“lncRNA SAMMSON mediates adaptive resistance to RAF inhibition in BRAF-mutant melanoma cells”，近日被美國癌癥研究學會會刊 Cancer Research 接收發(fā)表。生命科學與技術學院助理教授韓戍君為該文章第一作者，生命科學與技術學院劉健康教授、前沿科學與技術研究院邵永平教授和第二附屬醫(yī)院鄭焱教授為該文章共同通訊作者。西安交通大學為該論文第一作者單位和通訊單位。以上工作得到了國家自然科學基金、中央高校基礎科研業(yè)務基金以及中國博士后科學基金等經費支持。

鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/03/18/0008-5472.CAN-20-3145.abstract

參考資料

[1] 西安交大科研人員在黑色素瘤耐藥新機制研究方面取得重要進展http://news.xjtu.edu.cn/info/1004/131194.htm