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甲基砜，藥物結(jié)構(gòu)中高頻出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)單元，常被用作酯基的電子等排體：相較于酯和酰胺，具有不易水解的優(yōu)勢；相較于同樣具有砜基結(jié)構(gòu)的磺酰胺（堿性）和磺酸（酸性），甲基砜則是完全中性的分子。正由于這些獨(dú)特性質(zhì)，使其在藥物研發(fā)中具有重要作用。同時(shí)，藥物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)甲基砜的氫如果進(jìn)行氟代，由于氟原子較大的電負(fù)性、與氫原子相似的范德華半徑等特性，會顯著改善藥物分子的親脂性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度和耐藥性等。例如，PT2385是一個(gè)處于二期臨床試驗(yàn)的HIF-2α拮抗劑，如果把分子結(jié)構(gòu)中甲基砜進(jìn)行一氟、二氟和三氟取代替換后，藥物活性出現(xiàn)顯著的提高（圖1）。因此，甲基砜化合物進(jìn)行不同個(gè)數(shù)氟原子替代氫原子對于藥物開發(fā)具有重要價(jià)值。傳統(tǒng)廣譜獲得氟代甲基砜主要通過相應(yīng)硫醚的氧化，不僅需要當(dāng)量強(qiáng)氧化劑，且強(qiáng)氧化劑的存在會影響多種官能團(tuán)兼容性。盡管三氟甲基砜可以通過三氟甲亞磺酸鈉轉(zhuǎn)化獲得，但一氟、二氟甲基砜的合成卻需要多步反應(yīng)、強(qiáng)氧化劑和惡臭硫醇來制備。如何建立一種統(tǒng)一而廣譜的策略可以模塊化自由組裝式構(gòu)建一氟、二氟和三氟甲基砜具有重要意義。

圖1. 甲基砜氟代的藥化價(jià)值

華東師范大學(xué)姜雪峰課題組秉承“從無機(jī)硫向有機(jī)硫轉(zhuǎn)化”的理念（Sulfur Chemistry, Xuefeng Jiang, Springer, 2018.），運(yùn)用“平行氧合態(tài)引入高價(jià)硫”的策略：即反應(yīng)中與硫連接的氧原子數(shù)保持不變，將無機(jī)高價(jià)硫鹽中的二氧化硫直接引入到有機(jī)分子中。采用安全穩(wěn)定廉價(jià)易得的保險(xiǎn)粉、焦亞硫酸鈉、二氧化硫脲合成砜類化合物，如芳基-烷基砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1346）、大位阻砜（Angew.Chem. Int. Ed. 2020, 59, 8907）、烷基-烷基砜（CCS Chemistry, 2021, 3, 17）、磺酸（Green Chem. 2020, 22, 8238.）、甲基砜（Green Chem. 2020, 22, 322.）、磺胺（Green Chem. 2018, 20, 5469.）等。同時(shí)，總結(jié)出了相應(yīng)硫鹽的轉(zhuǎn)化特性：焦亞硫酸鈉在反應(yīng)中會釋放出π₃⁴電子分布的二氧化硫分子；保險(xiǎn)粉會在熱反應(yīng)中均裂成兩個(gè)二氧化硫自由基陰離子，表現(xiàn)出單電子還原性；二氧化硫脲和吊白塊在堿作用則會生成二氧化硫陰離子。因此對于不同反應(yīng)體系選擇何種二氧化硫源至關(guān)重要。

實(shí)現(xiàn)全譜氟代甲基砜的構(gòu)建會遇到一些挑戰(zhàn)：如何實(shí)現(xiàn)無機(jī)硫鹽釋放與多組分反應(yīng)速率的匹配？如何讓現(xiàn)場產(chǎn)生的活潑亞磺酸負(fù)離子不被其它組分捕獲而產(chǎn)生副反應(yīng)？通過對含硫無機(jī)鹽的研究積累發(fā)現(xiàn)，二氧化硫脲具有獨(dú)特且滿足此需求的性質(zhì)：一方面，這種廉價(jià)易得的鹽擁有脲的結(jié)構(gòu)，可以提供獨(dú)特的氫鍵作用，通過H···F的弱相互作用來活化試劑；另一方面，二氧化硫的釋放需要堿的參與，因此可以通過堿的種類調(diào)節(jié)二氧化硫釋放速率與各組分反應(yīng)速率相互匹配。

圖2. 平行氧合態(tài)引入策略構(gòu)建全譜氟代甲基砜

最終，他們實(shí)現(xiàn)從芳基鹵化物、二氧化硫脲、氟代烷烴化合物出發(fā)模塊化自由組裝構(gòu)建一氟甲基砜、二氟甲基砜和三氟甲基砜，其中廉價(jià)易得的溴氟乙酸乙酯作為單氟源、工業(yè)廢氣氟利昂的溶液作為二氟甲基源（2 mol/L氟利昂溶液）、商業(yè)可得的Togni試劑作為三氟甲基源（圖2）。反應(yīng)具有良好的普適性，雜環(huán)、苯并雜環(huán)、稠環(huán)、氨基酸、萜類等結(jié)構(gòu)都可以良好兼容。同時(shí)，相應(yīng)的一氟化產(chǎn)物也可方便高效地通過脫羧獲得相應(yīng)單氟甲基砜化合物（圖3）。

圖3. 全譜氟代甲基砜化合物庫

為了進(jìn)一步闡明全譜氟代甲基砜策略的藥化價(jià)值，他們對四個(gè)烷基砜藥物成功地進(jìn)行了全譜氟代替換：抗皮膚癌藥物維莫德吉，消炎藥物羅非昔布和非羅考昔，以及治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物依珠曲米，都可以自由直達(dá)地替換成一氟、二氟及三氟甲基砜結(jié)構(gòu)，展示了這個(gè)策略用于探索藥物發(fā)現(xiàn)的潛力（圖4）?？思壱?guī)模反應(yīng)仍然可以較好收率獲得1.72克氟代甲基砜目標(biāo)產(chǎn)物，再次證明了該反應(yīng)體系的良好適用性。

圖4. 類藥庫建立

最后，通過中間體控制實(shí)驗(yàn)、氘代標(biāo)記實(shí)驗(yàn)以及氟譜監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)可能經(jīng)歷了芳基亞磺酸鹽中間體以及二氟卡賓中間體。二氧化硫脲與溴氟乙酸乙酯和氟利昂之間的C—F---H—N氫鍵作用可以通過氟譜遷移監(jiān)測，苯亞磺酸鹽與Togni試劑的親核取代過程也通過控制實(shí)驗(yàn)得到證明（圖5）。

圖5. 可能的反應(yīng)歷程

Full-spectrum Fluoromethyl Sulfonation via Modularized Multicomponent Coupling

Kejie Li , Ming Wang and Xuefeng Jiang

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.021.202100980