不對稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建手性氮雜環(huán)化合物的有效策略。然而，僅有一例關(guān)于苯并三唑與不飽和烷烴的不對稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)的例子，可能是由于苯并三唑開環(huán)生成α-亞氨基金屬類卡賓化合物在熱力學(xué)上不利導(dǎo)致。近日，復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組在JACS發(fā)表論文，報道了通過鈀和手性磺酰胺膦配體的催化體系，實現(xiàn)苯并三唑與環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的不對稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)，從而獲得一系列高收率和高對映選擇性的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對構(gòu)型的Xu1和PC2還可獲得一對對映異構(gòu)體。此外，通過對六氫咔唑的后期修飾，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.1c07212
過渡金屬催化不對稱脫氮環(huán)加反應(yīng)是構(gòu)建手性氮雜環(huán)化合物的有效方法（Scheme 1a）。其中，F(xiàn)okin課題組最早將手性銠催化劑用于1,2,3-三唑與不飽和化合物的不對稱反應(yīng)中。Murakami課題組還系統(tǒng)地研究了手性Ni/Box或銠配合物催化1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三氮唑與不飽和化合物的不對稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)。雖然已通過熱解、光解、過渡金屬催化、自由基引發(fā)劑、光氧化還原催化等策略實現(xiàn)苯并三唑的脫氮環(huán)加成反應(yīng)，但對于不對稱反應(yīng)直到2019年才被探索（Scheme 1b）。在此，復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組報道了一種1,3-二烯與苯并三唑的不對稱串聯(lián)脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，從而合成一系列對映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物（Scheme 1c）。值得注意的是，此類骨架廣泛存在于生物活性單萜類吲哚生物堿中（Figure 1）。同時，該策略中還面臨一些挑戰(zhàn)：（1）可能發(fā)生Heck反應(yīng)而不是Heck/Tsusj-Trost反應(yīng)；（2）環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的立體決定步驟不同，前者是Heck插入步驟，后者是Tsuji-Trost親核進(jìn)攻步驟，其中可能需要不同類型的手性配體；（3）如何獲得高區(qū)域選擇性和對映選擇性是一個難題，同時伴隨著膦配體和重氮鹽中間體的相容性問題。作者設(shè)想，合適的手性配體是克服這些困難的關(guān)鍵。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。首先，作者以1a與2a作為模型底物，對手性配體進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，當(dāng)使用Xu1配體時，可獲得91%收率和99%ee的3aa。同時，當(dāng)使用PC2配體時，可獲得80%收率和91% ee的ent-3aa。上述結(jié)果表明，配體的主鏈和膦取代基的改變可調(diào)節(jié)產(chǎn)物的絕對立體構(gòu)型，而R取代基的改變對于對映選擇性影響不大。在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者開始對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，苯并三唑的芳基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aa-3ao，收率為55-93%，ee為95-99%。值得注意的是，當(dāng)使用PC2配體時，可獲得82%收率和94%ee的對映異構(gòu)體ent-3ao。其次，芳基上含有各種取代基的芳基環(huán)己二烯底物，均與體系兼容，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ap-3bb，收率為81-99%，ee為94-99%。值得注意的是，對于底物中含有溴取代基的底物，反應(yīng)同樣具有出色的對映選擇性，如3az-3bb。此外，含有萘基、雜芳基、正丁基等取代的環(huán)己二烯底物，也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3bc-3bh，收率為81-99%，ee為96-99%。對于含有炔基的環(huán)己二烯底物，同樣可與體系兼容，從而獲得84%收率的產(chǎn)物3bi，ee為98%，進(jìn)一步表明該反應(yīng)具有出色的化學(xué)選擇性和對映選擇性。對于環(huán)庚二烯和非末端二烯底物的環(huán)加成反應(yīng)相對緩慢，分別獲得60%收率的產(chǎn)物3bj（dr為2:1）和74%收率的產(chǎn)物3bk（dr為3.6:1）。此外，通過單晶X-射線分析，進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)物的相對構(gòu)型。
緊接著，作者研究了苯并三唑與無環(huán)1,3-二烯（4）的脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)（Scheme 3）。然而在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，分別獲得90%收率的ent-5a（ee為76%）和87%收率的5a（ee為80%）。因此，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化。當(dāng)以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，PC3為配體，可在THF的溶劑中40 ℃下反應(yīng)，從而獲得一系列二氫吲哚衍生物5a-5i，收率為57-94%，ee為83-97%。值得注意的是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，一系列藥物衍生物（如葉綠醇、桃金娘烯醛和雄烯二酮）均可順利反應(yīng)，以中等收率和優(yōu)異的非對映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5j-5l。最后，作者還對反應(yīng)的實用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下1ao的克級反應(yīng)，可獲得91%收率的產(chǎn)物3ao，ee為98%。其次，化合物3ao可進(jìn)行多種后期修飾。例如，3ao中的雙鍵通過Pd/C還原反應(yīng)可獲得化合物6，收率為84%，ee為98%。3ao中的雙鍵也可通過環(huán)氧化反應(yīng)可獲得六氫咔唑7，收率為73%，ee為98%。3ao中的雙鍵還可與臭氧進(jìn)行選擇性氧化斷裂形成高度官能團(tuán)化的二氫吲哚8，收率為64%，ee為99%。此外，化合物3bh經(jīng)脫甲硅烷基化反應(yīng)，可獲得99%收率的手性酮9，ee為97%，為生物產(chǎn)品中常見的骨架。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。總結(jié)：復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組報道了一種鈀催化苯并三唑與環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的不對稱脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，從而獲得一系列對映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對構(gòu)型的Xu1和PC2或PC3還可獲得一對對映異構(gòu)體。此外，該策略具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、化學(xué)選擇性高、對映選擇性高、收率高等特點。
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