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2021年諾貝爾化學獎得主

本亞明·利斯特（Benjamin List）

圖源：kofo.mpg.

2021年諾貝爾化學獎得主

戴維·W·C·麥克米蘭（David W. C. MacMillan）

圖源：cen.acs.org

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剛剛，瑞典皇家科學院宣布，2021年諾貝爾化學獎授予Benjamin List、David W. C. MacMillan，以獎勵他們 “對于有機小分子不對稱催化的重要貢獻”。

諾貝爾化學獎一度被認為是“理綜獎”，獎勵過很多傳統(tǒng)的化學家，也獎勵了不少與化學交叉的工作。此次獎勵有機小分子不對稱催化，被認為是回歸到認可傳統(tǒng)化學。

“作為化學工作者，我們當然希望化學獎能夠回歸傳統(tǒng)化學，這是對化學這一基礎學科中奮斗的科研工作者極大的激勵?！毕愀劭萍即髮W副教授、有機化學家黃湧評論說。

他同時表示，“我們也認為越來越多的交叉學科工作會獲獎，這也是大勢所趨。但這不意味著化學本身已經(jīng)枯竭。和大自然相比，我們對分子的認知、合成與調(diào)控其功能的能力仍然處于蹣跚學步的階段。而傳統(tǒng)化學的突破，更加能夠撬動交叉學科顛覆性工作的發(fā)現(xiàn)。”

《知識分子》特邀深圳灣實驗室研究員陳杰安對有機化學合成中的不對稱催化進行解讀，并梳理不對稱催化領域的重要進展，2000年后鄧力有重要貢獻，盼望了解。

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諾貝爾化學獎一度被認為是 “理綜獎”，獎勵過很多傳統(tǒng)的化學家，也獎勵了不少與化學交叉的工作。此次獎勵有機小分子不對稱催化，被認為是回歸到認可傳統(tǒng)化學。

“作為化學工作者，我們當然希望化學獎能夠回歸傳統(tǒng)化學，這是對化學這一基礎學科中奮斗的科研工作者極大的激勵?！毕愀劭萍即髮W副教授、有機化學家黃湧評論說。

他同時表示，“我們也認為越來越多的交叉學科工作會獲獎，這也是大勢所趨。但這不意味著化學本身已經(jīng)枯竭。和大自然相比，我們對分子的認知、合成與調(diào)控其功能的能力仍然處于蹣跚學步的階段。而傳統(tǒng)化學的突破，更加能夠撬動交叉學科顛覆性工作的發(fā)現(xiàn)?！?/span>

目前已知的所有生命系統(tǒng)中，碳原子是不可或缺的組成。而在碳基世界里，相關研究可大部分納入 “有機合成” 的范疇——自然界的有機體利用酶活大分子推動生命周期的運轉，比如綠色植物的光合作用，“神農(nóng)百草” 中對應癥結真正起效用的物質(zhì)，動物體內(nèi)的消化代謝，細胞內(nèi)生物大分子（蛋白、核酸、脂質(zhì)、糖類）介導的能量及信號的傳導，這一系列活動均有碳的參與，都可以凝練為宏觀角度下的有機合成途徑。甚至于人類社會現(xiàn)階段最為重要的能量來源，石油天然氣也隸屬于這一邏輯下的產(chǎn)物。

人類社會的發(fā)展已經(jīng)步入工業(yè)4.0時代，合成化學家對反應的追求早已從單純的能量轉化及分子拼接，進入到效率及多樣性的探索，而“催化”的理念是這一步途最重要的里程碑。在工業(yè)制造中化學家應用各種有機反應構建有機分子，而整個過程往往涉及一系列繁復的化學反應，而每一步反應的效率均會影響整體生產(chǎn)效率的表觀，而大量工業(yè)廢物也會因此而產(chǎn)生，我們需要“催化”來極大程度提高轉化效率。

催化劑是反應進行的藥引，與反應底物的相互作用可以幫助反應克服固有的活化能壘，從而降低反應所需的條件，使原本被戒斷的途徑得以存續(xù)，亦或使原本低效的轉化變得高效且更為完整。

當下頻繁使用的催化劑品類，可以大致歸納為酶、過渡金屬或者有機小分子，最后者的意義在于使用了低分子量的催化劑，相較而言具有較高的原子經(jīng)濟性以及環(huán)境友好性。從反應的本質(zhì)而言又可大體分為兩類，包括非手性催化以及手性催化反應，后者的意義在于反應將借由手性催化劑從無到有地創(chuàng)造具有手性特征的目標分子。我們將集中圍繞有機小分子的不對稱催化展開溯源及探討。

手性特征，是左手與右手的關系，可以鏡面重合而無法在空間上完整重疊。天然的20個氨基酸中有19個具有手性特征，以此為基礎單元所形成的多肽、蛋白以及動態(tài)生命過程中的各種囊腔均具有特殊的空間指紋密碼，并以此來區(qū)分每個轉化歷程的可與否，識別每個反應潛手性面的上與下。相較而言，過渡金屬不對稱催化的發(fā)展更具脈絡，作為人類首次探索不對稱有機合成的工具，從Nozaki與Noyori報道的不對稱環(huán)丙烷化反應，到Knowles報道的均相不對稱催化氫化，到Sharpless報道的不對稱環(huán)氧化反應，到2001年三位不對稱催化合成宗師憑借“手性催化氫化及氧化反應”的重要貢獻而獲得諾貝爾化學獎，星星之火到燎原之勢的發(fā)展既順理成章又按部就班。有機小分子不對稱催化在同一周期內(nèi)（1968-1997）亦有零星的報道，但始終僅作為限定的化學反應，并沒有形成概念性的指引或者綜述文獻，而化學家對于不對稱合成領域的關注與建議也更多地傾注于過渡金屬及酶。

盡管如此，眾多先鋒者仍于此階段形成了出色的研究成果，為諸多有機小分子不對稱催化范式的構建奠定了夯實的基礎，其中包括中國著名的科學家史一安及楊丹教授于烯烴不對稱環(huán)氧化研究中的貢獻（1996），包括至今仍是哈佛大學化學與化學生物學系中流砥柱的Eric Jacobsen教授關于氫鍵催化的首次定義（1998），也包括 Scott Miller 教授首次利用三肽的組氨酸模塊實現(xiàn)二級醇的動力學拆分。

而直至2000年，這一領域才由兩篇重要報道塑造了雛形：

1. 由 Benjamin List 教授、Richard A. Lerner 教授與已故著名合成化學家 Carlos F. Barbas III教授報道的首例由有機小分子脯氨酸經(jīng)由烯胺（enamine）中間體介導的不對稱Aldol反應，基于類似的反應機理以小分子模擬酶催化的轉化歷程（Hajos-Eder-Sauer-Wiechert reaction）；

2. 由 David W. C. MacMillan 教授首例報道的手性二級胺經(jīng)由亞胺正離子（iminium）實現(xiàn)的不對稱Diels-Alder反應，首次從概念上闡明“有機催化”可通過原子經(jīng)濟性及環(huán)境友好性的途徑實現(xiàn)目標反應，且基于關鍵中間體可普適性地拓展反應類別。

從“有機催化”概念的設立，科學家逐漸明確其核心競爭力：

1. 一般而言對水、氧不敏感，使用、存儲及放大的技術難度較低，且可依據(jù)催化機理將反應的普適類型做迭代設計，具有較高的可預測性；

2.核心骨架一般來源于天然存在的生源途徑，一般亦具備光學純屬性，衍生應用的成本較低，可方便構建催化劑庫；

3.小分子一般較為低毒，具有天然的環(huán)境友好屬性，分離難度及成本較低，特別滿足藥物化學家的使用需求。

基于如上共識，化學家逐步投入到對通用催化模式的探索，其中當然包括對基于二級胺的“enamine”及“iminium”催化體系的充實完善，借助烯胺可實現(xiàn)醛、酮α-位的一系列不對稱官能團化，并以產(chǎn)物的羰基作為“reaction relay”實現(xiàn)手性骨架信息的傳導，扮演關鍵的化學合成分子參與更為復雜分子的搭建中；借助亞胺離子，可實現(xiàn)不飽和醛化合物β-位點的不對稱修飾，包括雜原子手性中心的構建以及環(huán)化修飾，而在后續(xù)的發(fā)展中也逐步實現(xiàn)更遠距離位點的不對稱修飾。目前圍繞 “胺”（enamine、iminium）的催化，仍然是整個有機小分子不對稱催化領域最具規(guī)模且最成體系的分支，仍有持續(xù)不斷的優(yōu)秀成果浮現(xiàn)，其中也包括作為奠基者及拓展者的David W. C. MacMillan教授所提出的基于單電子轉移 “SOMO catalysis” 策略。

上述中，脯氨酸并不僅僅扮演二級胺的Lewis base催化功能，側鏈的羧酸同時起到Br?nsted acid的活化作用，而這在后續(xù)形成了圍繞手性質(zhì)子酸的另一個完善的有機小分子催化體系，包括2004年由Takahiko Akiyama利用手性磷酸實現(xiàn)的Mannich-Type反應，由Masahiro Terada實現(xiàn)呋喃的Aza-Friedel-Crafts烷基化。這兩篇報道一般被認為是手性質(zhì)子酸催化的開篇之作。

Benjamin List在這一領域也有著重要的參與，除了進一步拓寬經(jīng)典手性磷酸的普適性之外，提出了“手性配對陰離子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis, ACDC）”的概念，開發(fā)質(zhì)子酸性更強的手性有機酸分子庫，不斷延展該機制下的活化閾值上限。

手性磷酸的催化本質(zhì)上是“質(zhì)子”的活化策略，這一本源可歸納的活化機制囊括了手性醇的不對稱催化，Viresh H. Rawal于2003年首例報道使用TADDOL（α,α,α’,α’-tetraaryl-1,3-dioxolan-4,5-dimethanol）實現(xiàn)了雜原子Diels-Alder反應；此外亦包括手性（硫）脲的不對稱催化，Eric N. Jacobsen于1998年報道了手性硫脲介導的不對稱Strecker Reaction，并于2002年將此闡明為一類通用催化模式。此外于2008年，Eric N. Jacobsen報道手性硫脲催化劑可與氯離子形成穩(wěn)定相互作用，借由陰離子的手性環(huán)境實現(xiàn)正離子反應中心的面選擇性，呈現(xiàn)“離子對催化”的通用模式。

除去上述幾大經(jīng)典反應模型之外，亦不斷有新穎的催化體系不斷浮現(xiàn)，其中產(chǎn)生較為系統(tǒng)性影響的是氮雜環(huán)卡賓“N-Heterocyclic Carbene (NHC）” 催化化學，其最重要的開端可認為是已故著名有機化學家Ronald Breslow教授于1958年推斷的關于維生素B1在生物化學反應中的反應機理，并基于此在近20年內(nèi)掀起關于NHC不對稱催化的研究熱潮。

合成化學作為自然界內(nèi)源的轉化準則之一，在人類文明趨進的歷程中始終扮演最為核心的承軸之一，調(diào)控且助力于生命大健康、工業(yè)化技術等方面的革新。

從藥物創(chuàng)制的角度而言，核心邏輯在于靶點、作用機制及藥物骨架的推陳出新，合成化學家在這一區(qū)間內(nèi)的探賾索隱，一方面解析活性天然產(chǎn)物分子的合成途徑及方法，一方面結合藥物化學及生物學推導藥效官能團的修飾、改性、組裝及拼接。

圍繞新穎催化機制，結合催化劑骨架設計改性，化學家探索固有合成模式的延展空間，推導含不同雜原子手性中心（分子片段）的構建范式，并以此為創(chuàng)新能力的索引及支撐，結合藥物化學方向的理論支撐，有的放矢地對潛藥分子骨架進行特異性修飾及成庫建設，聯(lián)動生命健康大方向的發(fā)展。

而在有機小分子不對稱催化的一隅，所有成員均對諾貝爾化學獎有所期許，假如從對整個領域發(fā)展的貢獻度而言，我們設想 Benjamin List、David W. C. MacMillan兩位教授折得桂冠是實至名歸。

參考文獻：（上下滑動可瀏覽）

原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/PYckIGUcknz5c4etNPz_yg