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近日，國家納米科學(xué)中心李樂樂課題組報道了一種方法學(xué)以實現(xiàn)利用蛋白酶調(diào)控核酸功能，并以此為基礎(chǔ)實現(xiàn)了兩種腫瘤促轉(zhuǎn)移標(biāo)志物的空間選擇性成像分析。研究成果先后以“Peptide Nucleic Acid (PNA)-Guided Peptide Engineering of an Aptamer Sensor for Protease-Triggered Molecular Imaging”和“A Multivariate-Gated DNA Nanodevice for Spatioselective Imaging of Pro-metastatic Targets in Extracellular Microenvironment”為標(biāo)題發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22659; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202111836）。　 

蛋白酶是一類具有蛋白水解活性的酶，參與調(diào)節(jié)幾乎所有的生理過程。蛋白酶活性的異常與多種病理有關(guān)。例如，許多蛋白酶在癌細(xì)胞中過表達，被認(rèn)為是惡性腫瘤的重要生物標(biāo)志物。在過去十年，大量蛋白酶響應(yīng)型多肽探針和藥物傳遞系統(tǒng)被開發(fā)用于生物成像和疾病治療。然而，由于多肽與核酸迥異的分子結(jié)構(gòu)和功能，目前缺少利用蛋白酶調(diào)控核酸功能的方法學(xué)，使得兩個領(lǐng)域難以交叉。基于前期時空選擇性分子成像的研究基礎(chǔ)，研究人員巧妙設(shè)計了肽核酸-多肽-肽核酸三嵌段共聚物，通過引入肽核酸為“橋梁“實現(xiàn)功能核酸的多肽工程化，構(gòu)建了具有蛋白酶觸發(fā)特異性的核酸適體傳感器，并應(yīng)用于活細(xì)胞和活體內(nèi)精準(zhǔn)分子成像（圖1）（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22659-22663）。該工作為構(gòu)建核酸/多肽雜合體系提供了新方法，將通過促進核酸與多肽兩個領(lǐng)域的交叉，為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供新方向。 

圖1：肽核酸介導(dǎo)的功能核酸的多肽工程化 

腫瘤轉(zhuǎn)移是由包括腫瘤細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外微環(huán)境中的多種信號級聯(lián)作用導(dǎo)致的，是癌癥相關(guān)死亡的主要原因。其中，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞釋放到胞外的高濃度腺苷三磷酸（ATP）在塑造腫瘤微環(huán)境以及誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2/9）相關(guān)腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮著重要作用。原位檢測這兩類促轉(zhuǎn)移靶標(biāo)對于評估腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險具有重要意義，但在細(xì)胞外微環(huán)境中對二者進行空間選擇性成像極具挑戰(zhàn)性。在上述核酸與多肽交叉橋聯(lián)的基礎(chǔ)上，研究人員通過設(shè)計肽核酸-多肽共聚物并結(jié)合核酸適體技術(shù)，構(gòu)建了一種智能型DNA納米器件，實現(xiàn)了對腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境中這兩種腫瘤促轉(zhuǎn)移靶標(biāo)的空間選擇性成像（圖2）（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, DOI: 10.1002/anie.202111836）。該雜合型納米器件的傳感功能在無靶標(biāo)或僅有一種靶標(biāo)存在條件下處于關(guān)閉狀態(tài)，只有MMP2/9和ATP同時存在條件下才會被開啟，從而實現(xiàn)對腫瘤微環(huán)境中這兩種分子進行關(guān)聯(lián)性成像分析。該工作為解析這兩種生物標(biāo)志物在腫瘤轉(zhuǎn)移中的病理作用以及評估腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險提供了新策略。

圖2：DNA傳感器件用于細(xì)胞外微環(huán)境中促轉(zhuǎn)移雙靶標(biāo)的邏輯型成像 

上述研究工作的第一作者均為國家納米科學(xué)中心與深圳大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士后向治楚，該工作得到了國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金等項目的支持。 

參考資料：http://www.nanoctr.cn/zytp2017/202111/t20211125_6271368.html