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肺纖維化是一種由多種不明原因引起的、進展性的、以慢性非實質(zhì)損傷和纖維化為特征的彌漫性肺部炎性疾病。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種異常嚴重的間質(zhì)性肺病，患者中位生存期約為2~3年，5年生存率低于30%。目前針對肺纖維化的上市藥物僅有兩個，即尼達尼布和吡非尼酮。其中，尼達尼布是多靶點激酶抑制劑，存在毒性大、副作用多等問題，吡非尼酮也存在機制不明等不足。此外，這兩種藥物僅能改善肺功能指標(biāo)如FVC（用力肺活量）和DLCO（一氧化碳彌散量），治療效果有限。

　　膠原作為信號分子在纖維化的發(fā)生發(fā)展以及反饋循環(huán)中扮演著重要角色。盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDRs）是一類獨特的以細胞外基質(zhì)膠原作為配體的激酶。近年來的研究表明，靶向膠原受體DDRs可能是治療肺纖維化的新思路。

　　2021年11月17日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李佳和熊兵課題組在《藥學(xué)學(xué)報》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）上聯(lián)合發(fā)表了題為“Discovery of 4-cyclopropyl-3-(2-((1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) quinazolin-6-yl)-N-(3-(trifluoromethyl) phenyl) benzamides as potent discoidin domain receptor inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis”的研究成果，介紹了DDRs抑制劑的最新研究進展。

圖1 化合物47結(jié)構(gòu)、激酶選擇性以及體內(nèi)抗纖維化實驗結(jié)果

　　該聯(lián)合團隊先期曾研發(fā)一類以DDRs抑制活性為主的多靶點激酶抑制劑，用于肺癌的治療。然而，該類化合物對于安全性要求更高的纖維化、炎癥等疾病并不合適。因此，團隊采用計算機輔助、電子等排等藥物化學(xué)優(yōu)化方法對化合物結(jié)構(gòu)進行了改造，在保留DDRs抑制活性的基礎(chǔ)上，去除了PDGFR、FGFR、KDR等具有毒副作用的一些激酶抑制活性，最終發(fā)現(xiàn)了化合物47，其具有較好的口服吸收和較為理想的組織分布。在博來霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型上，該化合物顯示出良好的抗纖維化效果，優(yōu)于上市藥物尼達尼布。是一個具有較高安全性，藥效明確的候選藥物，具有深入開發(fā)的前景。同時，該團隊近期發(fā)表于《中國藥理學(xué)報》的生物學(xué)研究（doi: 10.1038/s41401-021-00808-z）也表明DDRs是肺纖維化的潛力靶點，為后續(xù)的肺纖維化臨床治療提供了新的方向。

　　上海藥物所博士生王琪、復(fù)旦大學(xué)/上海藥物研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士唐弼熙及南京中醫(yī)藥大學(xué)博士生孫丹丹為本文的共同第一作者。上海藥物所李佳研究員、熊兵研究員、陳丹琦副研究員為本文共同通訊作者。該工作得到國家自然基金委、國家重大科技專項、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項、中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點研究計劃、上海市科技發(fā)展基金等項目的資助。特別感謝上海藥物所臧奕研究員在本項目中的工作與指導(dǎo)！特別感謝耿美玉研究員與艾菁研究員對于課題的鼎力支持。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.11.012