(雜)芳基碳?xì)滏I對烯烴的立體選擇性插入是獲取含有芐位手性中心化合物的快捷辦法。然而，為了得到較高的立體選擇性，該類反應(yīng)所采用的烯烴多局限于苯乙烯類、張力環(huán)狀烯烴類(如降冰片烯)、電子失衡的活化烯烴類(如丙烯酸酯)，或者局限于分子內(nèi)的反應(yīng)。迄今為止，以簡單的、非活化的末端烯烴為原料的碳?xì)滏I鍵活化/不對稱氫芳基化反應(yīng)僅有少數(shù)成功案例。近日，浙江大學(xué)化學(xué)系史炳鋒教授課題組和洪鑫課題組合作，借助第9族廉價過渡金屬Co(III)催化的碳?xì)滏I活化策略，實(shí)現(xiàn)了簡單末端烯烴高立體選擇性的氫芳基化反應(yīng)，并對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入的研究(圖1)。
圖1. 研究背景與本文工作
研究伊始，作者選用無取代吡啶為導(dǎo)向基團(tuán)(DG1)、以1-辛烯為模型底物對基于氨基酸的手性羧酸配體進(jìn)行篩選(圖2)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物3的er值隨氨基酸側(cè)鏈位阻變大而升高(L1, L0, L2),尤其是當(dāng)側(cè)鏈為叔丁基(L3)和金剛烷基(L4)時，產(chǎn)物er值有較大幅度的提高。
圖2. 對手性配體及導(dǎo)向基團(tuán)的初步考察
考慮到導(dǎo)向基團(tuán)(DG)在反應(yīng)中作為配體，不僅顯著影響著中心金屬Co(III)的電子立體效應(yīng)，也對周圍的手性環(huán)境產(chǎn)生影響，作者進(jìn)一步考察了導(dǎo)向基團(tuán)這一“配體”的變化對產(chǎn)物er值的影響。作者發(fā)現(xiàn)，在吡啶氮原子的間位引入的3,5-雙三氟甲基取代的苯環(huán)取代基(DG6)可以大幅提升產(chǎn)物的er值(從73.5:26.5提升至81.5:18.5)。更有趣的是，當(dāng)使用位阻更大的L4時，效果更佳(87:13 er)。至此，作者似乎找到了解決問題的方向，那就是借助導(dǎo)向基團(tuán)DG6的優(yōu)勢，找到一種位阻更大并且(或者)與DG6有相互協(xié)同作用的手性氨基酸配體，來協(xié)同提高手性誘導(dǎo)。
鑒于配體L4難于改造，作者計(jì)劃對廉價易得的叔亮氨酸L3中的三個甲基進(jìn)行空間位阻擴(kuò)充。采用課題組之前發(fā)展的Pd(II)催化叔亮氨酸γ-甲基碳?xì)滏I芳基化反應(yīng)(Chem. Sci. 2020, 11, 290–294)，作者快捷地制備了系列大位阻手性叔亮氨酸的衍生物，并對反應(yīng)進(jìn)行適配(圖3)。結(jié)果顯示雙芳基化氨基酸配體L11可以順利的將目標(biāo)產(chǎn)物的er值提高至較高水平(95:5) (圖3A)。值得注意的是，配體L11可以由上述制備方法一步制備(圖3B)。
圖3. 手性配體的合成和進(jìn)一步考察
在底物的適用性上，簡單末端烯烴與吲哚類底物反應(yīng)，幾乎都能均一地得到95:5以上的er值(圖4A, B)；對于吡咯類底物的手性誘導(dǎo)能力有所下降(圖4C)；該反應(yīng)可以適用于分子內(nèi)七元環(huán)化過程，并且er值不受影響(圖4D)；遺憾的是，反應(yīng)對芳基類底物適用性較為有限(圖4E)。
圖4.底物考察
作者接著通過理論計(jì)算闡明了該不對稱反應(yīng)的機(jī)理(圖5)：1)碳?xì)滏I活化之后手性羧酸與有機(jī)Co(III)中間體中的導(dǎo)向基團(tuán)DG6之間存在重要的π-π相互作用(中間態(tài)9)；2) 手性羧酸配體的參與，有利于烯烴插入過程(9?11)；3)烯烴插入是不可逆的，同時也是整個反應(yīng)的手性決定步和決速步，這一結(jié)論也通過天然豐度13C KIE實(shí)驗(yàn)得以驗(yàn)證(圖6)；4)配位后的簡單烯烴與配體中芳環(huán)的碳?xì)洹?span style="font-family: arial, helvetica, sans-serif; font-size: 16px; box-sizing: border-box;">π非共價相互作用(NCI)是手性引發(fā)的決定性因素(TS10-R)。
圖5. DFT反應(yīng)勢能圖及催化循環(huán)圖
圖6. 天然豐度13C KIE實(shí)驗(yàn)
綜上，史炳鋒和洪鑫課題組發(fā)展了一種非手性Cp*Co(III)和手性酸催化的碳?xì)滏I活化/非活化烯烴不對稱氫芳基化反應(yīng)。反應(yīng)具有廣泛的底物適用性，機(jī)理研究表明π-π堆積和碳?xì)洹蟹枪矁r相互作用對反應(yīng)的立體選擇性具有顯著影響。
論文信息：
Cp*Co(III)-Catalyzed Enantioselective Hydroarylation of Unactivated Terminal Alkenes via C-H Activation
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c08562.
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