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Angewandte Chemie International Edition(《德國應(yīng)用化學(xué)》)近日在線發(fā)表了武漢大學(xué)藥學(xué)院鄧子新院士團隊在聚酮生物合成領(lǐng)域的重要成果。C-C鍵形成是有機分子的構(gòu)成基礎(chǔ)，也是化學(xué)及其他相關(guān)領(lǐng)域的核心科學(xué)問題，新型聚酮合酶的發(fā)現(xiàn)可以為未來開發(fā)C-C合成工具提供全新的思路。

論文題為“A Pair of Atypical KAS III Homologues with Initiation and Elongation Functions Program the Polyketide Biosynthesis in Asukamycin”（《一對兼具起始和延伸功能的KAS III同系物參與asukamycin生物合成》）。藥學(xué)院博士研究生閆曉麗為第一作者，教授瞿旭東為通訊作者，武漢大學(xué)為第一署名單位。

聚酮化合物作為天然產(chǎn)物六大類型中的一個重要類型，包含了上萬個活性天然產(chǎn)物，是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉，代表性成員如臨床上使用的四環(huán)素、洛伐他汀及伊維菌素等。盡管數(shù)量龐大且結(jié)構(gòu)紛繁復(fù)雜，聚酮的生物合成方式卻非常保守，均由聚酮合酶(polyketidesynthase)通過催化縮合簡單的小分子砌塊形成。

根據(jù)聚酮合酶的結(jié)構(gòu)以及碳-碳(C-C)鍵的合成方式不同，聚酮合酶可分為三種類型。其中，I型聚酮合酶為含有多個結(jié)構(gòu)域的大分子量酶，其C-C鍵的形成主要由酮基合成酶結(jié)構(gòu)域(KS domain)、以線性方式催化合成；II型聚酮合酶是由多個獨立的單功能酶組成的酶系，其C-C鍵的形成主要由一類特殊的酮基合成酶異源二聚體(KSα-KSβ)通過迭代縮合方式合成；III型聚酮合酶，則是由一個同源二聚的酮基合成酶(KS)構(gòu)成，以迭代縮合方式合成簡單的黃酮類化合物。

Asukamycin是結(jié)節(jié)鏈霉菌產(chǎn)生的一類聚酮化合物，結(jié)構(gòu)上含有兩個末端基團不同的反式三烯上下鏈。研究人員通過解析上鏈的形成機制，發(fā)現(xiàn)一類新的聚酮合酶。雖然該聚酮合酶與II型聚酮合酶類似，也是由多個游離的酶組成，但存在本質(zhì)上的不同，其利用了一對特殊的Ketoacyl-acyl carrier protein synthase III (KAS III)同源蛋白(AsuC3，AsuC4)作為C-C鍵合成工具，催化合成了聚酮碳鏈。

通常情況下KAS III只負(fù)責(zé)II型聚酮以及脂肪酸生物合成的起始階段。該研究發(fā)現(xiàn)AsuC3，AsuC4既具有起始功能，還具有催化C-C鍵延伸的能力。通過與酮還原酶(AsuC7)，脫水酶(AsuC8/C9)配合，AsuC3，AsuC4可以獨立的以迭代循環(huán)的方式形成聚烯長鏈。此外，AsuC3，AsuC4還具有極其寬泛的底物譜，能夠識別最短2個碳、最長11個碳的各類環(huán)狀、支鏈、直鏈飽和及不飽和的?；鵆oA底物，展現(xiàn)了強大的C-C鍵合成能力。最后，基因組分析發(fā)現(xiàn)，此類聚酮合酶還存在于許多微生物基因組中，暗示著這一發(fā)現(xiàn)具有廣譜性。

該工作得到了國家重點研發(fā)計劃(2018YFA0900400)以及自然科學(xué)基金(31970054)的支持。此外上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院儀器共享與技術(shù)服務(wù)平臺對該工作給予了支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202200879