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近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系劉志博課題組在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表題為“Radiotherapy Reduces N-Oxides for Prodrug Activation in Tumors”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，臨床放療劑量的核輻射能夠在試管、活細(xì)胞和活體腫瘤中將氮氧化物（N-oxide）高效還原為對應(yīng)的三級芳香胺或芳香雜環(huán)化合物。作者利用該反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了放療驅(qū)動的腫瘤選擇性氮氧化物前藥激活。

圖1. 放療射線還原氮氧化物實(shí)現(xiàn)腫瘤選擇性前藥激活

在臨床中，聯(lián)合放化療是超過50%癌癥病人的一線治療方案。但是，受限于傳統(tǒng)化療藥物較強(qiáng)的毒副作用，治療效果有待提高。發(fā)展腫瘤選擇性的化療前藥激活策略是解決上述問題的關(guān)鍵，同時也是藥物研發(fā)領(lǐng)域一個長期存在的挑戰(zhàn)。與其它激活手段相比，核輻射（如X射線、伽馬射線等）能夠精確地穿透深層組織，具有高時空分辨的優(yōu)勢，臨床相關(guān)性也很強(qiáng)。水輻射分解可以產(chǎn)生多種活性化學(xué)物種，其中產(chǎn)額最高的是羥基自由基和水合電子。在2020年，劉志博課題組首次報道了核輻活體剪切化學(xué)(Angew Chem Int Ed, 2020, 59, 21546)，該工作是基于羥基自由基的原位氧化反應(yīng)。隨后，愛丁堡大學(xué)的Bradley課題組在2021年報道了基于氫自由基的輻射剪切化學(xué)(Nat Chem, 2021, 13, 805)。然而腫瘤的乏氧和還原性環(huán)境中水合電子的產(chǎn)額增加，發(fā)展水合電子介導(dǎo)的活體化學(xué)有利于提高前藥激活的效率。

首先，作者發(fā)現(xiàn)輻射產(chǎn)生的水合電子能夠在試管和活細(xì)胞環(huán)境中還原氮氧化物為對應(yīng)的三級胺。隨后，作者設(shè)計并合成了不同結(jié)構(gòu)類型的氮氧化物，包括芳香三級胺類、芳香雜環(huán)類、烷基類，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)適用于具有較大共軛結(jié)構(gòu)的芳香胺和芳香雜環(huán)氮氧化物結(jié)構(gòu)，并通過理論計算對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了合理的預(yù)測。綜合考慮到芳香氮雜環(huán)是多種藥物的活性中心，作者設(shè)計并合成了一系列氮氧化藥物，這類氮氧化前藥只有一個氧原子即可屏蔽其活性，具有高原子經(jīng)濟(jì)性，并能夠被放療射線還原為原藥。其中，抗腫瘤藥物喜樹堿（CPT）的氮氧化物被選擇作為模型前藥，在活細(xì)胞和活體中證明了放療射線能夠精準(zhǔn)激活化療前藥，有效地抑制腫瘤生長，實(shí)現(xiàn)放療驅(qū)動的放化療聯(lián)合治療。綜上，該工作開發(fā)了新型的活體反應(yīng)化學(xué)工具，發(fā)展了化療藥物的精確釋放策略，有望對腫瘤的放化聯(lián)合治療帶來關(guān)鍵性突破。

北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院的博士后丁澤軒為該文的第一作者，劉志博研究員為通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、北京市重點(diǎn)研發(fā)專題、李革-趙寧生命科學(xué)青年研究基金、昌平實(shí)驗(yàn)室、北京分子科學(xué)國家研究中心、化學(xué)與分子工程學(xué)院以及北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02521