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（圖片來源：Nat. Commun.）

炔烴與芳烴的氫芳化反應是合成芳基烯烴（廣泛存在于天然產(chǎn)物、生物活性化合物和材料分子中）的一種具有高原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性的策略。在過去的幾十年里，化學家已開發(fā)出多種過渡金屬催化氫芳基化反應的策略。根據(jù)芳烴的電子性質(zhì)，氫芳化可分為三種類型（Fig. 1a）：富電子（雜）芳烴（Type I），缺電子（雜）芳烴（Type II）以及具有非活化C(sp²)-H鍵的一般芳烴（Type III）。其中，Type I反應主要通過Friedel-Crafts型途徑進行，需多個富電子取代基來提高（雜）芳烴的電子密度，從而導致底物范圍有限和位點選擇性困難。相反，大多數(shù)type II反應是通過氧化加成途徑進行，因為底物中存在強負電性的雜原子或吸電子基團導致電子密度分布不均，從而使缺電子的C-H鍵很容易與金屬發(fā)生氧化加成。然而，獨特的電性需求使得底物僅限于特殊的雜環(huán)化合物，如吡啶、多氟芳烴、咪唑等。為了實現(xiàn)非活化C(sp²)-H鍵與芳烴的氫芳化反應，已開發(fā)向底物中引入適當?shù)膶蚧鶊F用于螯合C-H鍵金屬化的設(shè)計（Type III）。在導向基團的協(xié)助下，非活化C(sp²)-H鍵可被金屬化，并且通過調(diào)節(jié)所形成金屬環(huán)的尺寸原則上可實現(xiàn)不同位點的選擇性?；谶@些優(yōu)勢，螯合C-H鍵金屬化參與的氫芳化反應在過去幾十年中通過已得到了廣泛的探索（Fig. 1b, left）。然而，大多數(shù)例子僅限于γ-位C-H鍵與導向基團中的配位原子反應，因為形成的穩(wěn)定五元金屬環(huán)比其他較大（六元或七元）或更小的（四元）金屬環(huán)具有更有利的熵效應和環(huán)張力。目前，僅有兩例涉及通過六元金屬環(huán)參與δ-C-H鍵氫芳化反應的例子（Fig. 1b, middle）。相比之下，對于其他涉及C-H鍵氫芳化反應卻很少被研究（Fig. 1b, right）。在此，南開大學葉萌春課題組開發(fā)了一種膦氧配位Ni-Al雙金屬催化體系，從而實現(xiàn)了炔烴與β-C-H鍵的氫芳化反應，涉及形成罕見的七元環(huán)鎳中間體（Fig. 1c）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以2-苯基苯并咪唑1a與4-辛炔2a作為模型底物，進行了相關(guān)氫芳化反應條件的篩選（Fig. 2）。當以Ni(cod)₂作為催化劑，PO-3作為配體，AlEt₃作為Lewis酸，在甲苯溶劑中80 ^oC下反應，能以84%的收率獲得產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者首先對2-苯基苯并咪唑的底物范圍進行了擴展（Fig. 3）。首先，在底物中的C6-位含有烷基、烯基、芳基、雜芳基、甲氧基、酯基、鹵素等時，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3b-3k，收率為76-96%。其次，在底物中的C7-位含有甲基時，可獲得52%收率的產(chǎn)物3l。當?shù)孜镏械腃7-位含有缺電子氟基（3m）和三氟甲基（3n），可將收率分別提高至67%和78%。然而，當?shù)孜镏械腃5-位含有氟基（3o）時，由于空間位阻導致收率偏低（48%）。當?shù)孜镏械腘1-位含有甲基、叔丁基時，均可順利反應，獲得相應的產(chǎn)物3p-3q，收率為75-78%。當?shù)孜镏械腃2-位含有甲基、芐基時，需提高反應的溫度以及增加Al-Lewis酸的負載量，可使反應順利進行，獲得產(chǎn)物3r-3s，收率為52-62%。除了苯并咪唑，其他的雜環(huán)化合物可在優(yōu)化條件下順利反應，如苯并噁唑（3t-3w）和三唑（3x和3y）。此外，當?shù)孜镏械腃2-位含有一系列不同電性取代的芳基與萘基時，也均為合適的底物，獲得相應的產(chǎn)物4a-4r，收率為41-88%。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對炔烴底物范圍進行了擴展（Fig. 4）。首先，一系列不同取代的炔烴底物，如乙基、正丁基、正戊基、正己基、異己基等時，均可順利進行反應，獲得相應的產(chǎn)物5a-5g，收率為84-89%。同時，環(huán)狀炔烴也為合適的底物，獲得51%收率的產(chǎn)物5h。其次，對于一些非對稱的炔烴底物，也與體系兼容，獲得相應的產(chǎn)物5i-5k，收率53-88%，但區(qū)域選擇性很大程度上取決于炔烴取代基的空間位阻。例如，叔丁基甲基炔烴（5i）和異丙基甲基炔烴（5j）可生成單一的區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物，而正丙基甲基炔烴（5k）則生成比例為2:1的區(qū)域異構(gòu)體混合物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Fig. 5）。首先，克級規(guī)模實驗，同樣能夠以81%收率得到產(chǎn)物3a。其次，3a中的烯基可通過氫化與氧化反應，獲得相應的化合物6-8，收率為60-100%。此外，該策略還可用于生物活性分子的后期修飾，如替米沙坦酯（9）、生育酚（10）和雌酮（11）衍生物。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關(guān)的實驗研究。首先，通過d-1a與2a的氘標記實驗發(fā)現(xiàn)，烯基上的氫完全來自苯并咪唑C4-位的芳基氫，從而表明C4-H鍵發(fā)生金屬化（Fig. 6a）。其次，通過KIE實驗表明，C4-H鍵的斷裂可能是決速步驟（Fig. 6b）?；谏鲜龅难芯恳约跋嚓P(guān)文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化循環(huán)過程（Fig. 6c）。首先，膦氧配位的Ni-Al雙金屬催化劑與咪唑中的N原子配位，從而形成七元環(huán)鎳中間體。隨后，經(jīng)氧化加成、插入和還原消除的過程，從而獲得目標產(chǎn)物3a并再生雙金屬催化劑。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：南開大學葉萌春課題組報道了一種膦氧配位Ni-Al雙金屬催化炔烴與β-C-H鍵的氫芳化反應，從而合成了一系列C4-烯基化的2-苯基苯并咪唑衍生物，具有底物范圍廣泛、收率高、化學選擇性出色等特點。值得注意的是，膦氧配位Ni-Al雙金屬催化能夠有效地引導鎳通過七元金屬環(huán)進行β-C-H鍵的氫芳化反應，從而避免了高張力四元鎳環(huán)的形成。

    參考資料：https://mp.weixin.qq.com/s/-LqijpZQo5sax_Xn3thOYA