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二芳基醚作為優(yōu)效的化合物骨架結(jié)構(gòu)，其在天然產(chǎn)物、化學(xué)合成藥物、農(nóng)藥和化工材料等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。其中，碳-氧醚鍵（C-O-C）的精準(zhǔn)構(gòu)筑是二芳基醚骨架形成的核心問(wèn)題。在復(fù)雜體系中通過(guò)Ullmann偶聯(lián)和定向碳-氫（C-H）活化方式合成，可能會(huì)存在底物難于制備或區(qū)域選擇性等問(wèn)題。因此，挖掘并開發(fā)高效的生物酶催化劑，是實(shí)現(xiàn)二芳基醚藥物骨架定向合成的重要策略。

前期已報(bào)道二芳基醚的酶學(xué)合成方法依賴于氧化反應(yīng)，比如：細(xì)胞色素P450氧化酶催化的自由基偶聯(lián)或加成反應(yīng)和銅依賴氧化酶催化的氧化重排反應(yīng)。自然界中，是否存在二芳基醚的非氧化合成方法，一直是未解之謎。針對(duì)這一重要科學(xué)問(wèn)題，本研究通過(guò)詳細(xì)分析與系統(tǒng)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了真菌非還原性聚酮合酶AN7909的硫酯酶結(jié)構(gòu)域（thioesterase domain，TE domain），可以罕見(jiàn)地連續(xù)催化酯化、Smiles重排和水解等一系列非氧化反應(yīng)，高效構(gòu)建二芳基醚藥物骨架。整個(gè)催化過(guò)程并不需要額外氧化酶的參與，且不需要提供氧化反應(yīng)輔因子。通過(guò)合成一系列底物結(jié)構(gòu)類似物和酶催化活性位點(diǎn)的定點(diǎn)突變等實(shí)驗(yàn)，不但揭示了TE domain的可能催化機(jī)理，而且創(chuàng)新性地實(shí)現(xiàn)了碳-硫醚鍵（C-S-C）型二芳基醚骨架的高效合成。

本課題的研究結(jié)果，為二芳基醚化合物的酶學(xué)合成提供了全新的非氧化合成途徑，展現(xiàn)了硫酯酶家族蛋白的全新催化功能，同時(shí)也為后續(xù)二芳基醚類化合物的合成生物學(xué)創(chuàng)造奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

西南大學(xué)為該論文成果的唯一完成單位，藥學(xué)院博士后魏茜和2021級(jí)碩士研究生王澤萍為論文的共同第一作者，鄒懿教授和張霄教授為該論文的共同通訊作者。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所的胡友財(cái)研究員為該工作提供了幫助。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃合成生物學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)、重慶市杰出青年基金項(xiàng)目、國(guó)家自然基金委海外優(yōu)青項(xiàng)目和西南大學(xué)人才啟動(dòng)基金項(xiàng)目的資助。

       參考資料：http://pharmacy.swu.edu.cn/info/1073/3321.htm