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近日，鄒滔滔教授課題組與廣西師范大學(xué)梁宏教授課題組合作，根據(jù)ICD與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的較強(qiáng)聯(lián)系，發(fā)掘了出一個(gè)基于三價(jià)銥的抗癌金屬配合物（1a）具有良好的ICD活性。隨后，對該化合物的雙氮雜環(huán)卡賓配體進(jìn)行修飾，引入了光親和標(biāo)簽與疊氮基團(tuán)，得到了可用于化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)研究的探針分子。課題組進(jìn)而利用該探針抓取了一系列蛋白質(zhì)靶標(biāo)。
圖1. 化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)揭示金屬銥配合物的靶蛋白BiP
基于其它ICD相關(guān)研究的線索，團(tuán)隊(duì)成員鎖定了ER stress的核心調(diào)控蛋白GRP78/BiP作為研究對象，通過一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了1a可以通過降低BiP蛋白的穩(wěn)定性進(jìn)而抑制其活性。更有趣的是，已知的ICD藥物如米托蒽醌、奧沙利鉑等均可作用于BiP，預(yù)示了抑制該蛋白在激活I(lǐng)CD中的重要作用。最后經(jīng)過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)BiP在三分之一以上的腫瘤類型中高表達(dá)，具有抗腫瘤靶點(diǎn)潛力。綜上，本研究發(fā)展了一個(gè)新的ICD分子并基于化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)發(fā)現(xiàn)了BiP蛋白在ICD中的作用。
圖2. 多種ICD激活分子可以抑制BiP活性
該研究成果近日以Article形式發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. (美國化學(xué)會(huì)會(huì)刊)上，中山大學(xué)為第一單位；中山大學(xué)藥學(xué)院博士后熊嘯林、廣西師范大學(xué)副教授黃克斌以及中山大學(xué)藥學(xué)院2019級專業(yè)碩士王園為論文的共同第一作者；我院鄒滔滔教授與廣西師范大學(xué)梁宏教授為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目、中國博士后面上項(xiàng)目、廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省珠江人才計(jì)劃青年拔尖人才、廣東省自然科學(xué)基金、廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目支持。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02435
參考資料：https://sps.sysu.edu.cn/article/11832
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