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Science：氫鍵供體催化實現(xiàn)手性膦化合物的對映選擇性合成

膦(V)手性中心廣泛存在于藥物分子及手性配體和催化劑中（圖1A）。手性P(V)中心的親核取代可以立體特異性地發(fā)生，從而為從簡單的P(V)結(jié)構(gòu)單元合成復雜的膦手性化合物提供了強有力的策略。

 圖1. 研究背景及Jacobsen課題組的工作（圖片來源：Science）  

通常，獲得手性膦化合物的主要依賴于使用共價連接的手性助劑來實現(xiàn)非對映體控制，為此，化學家成功開發(fā)了多種螯合助劑（圖1B）。盡管在這些催化的親核取代反應中都實現(xiàn)了高水平的立體選擇性，但每個反應的底物都僅限于一小類親核試劑。

為此，Jacobsen教授課題組選擇了氯膦酰胺作為對映選擇性催化方法的潛在目標（圖1C）。P(V)上的氯和氨基顯示出正交反應性，可在合成具有廣泛取代模式的手性P(V)化合物的過程中被連續(xù)和立體特異性取代。

 圖2. 催化劑的優(yōu)化及胺結(jié)構(gòu)的影響（圖片來源：Science）

首先，作者選擇了苯基二氯氧膦2a作為模型底物與各種胺親核試劑和潛在的手性催化劑進行反應（圖2）。在對一系列手性雙氫鍵供體催化劑和胺親核試劑進行系統(tǒng)評估后，發(fā)現(xiàn)亞磺酰胺脲1a能促進二異戊胺的親核取代，具有95% ee和定量產(chǎn)率（圖2A）。取代的對映選擇性也與胺結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，二異戊胺相對于任何其它的親核試劑都具有明顯優(yōu)越的結(jié)果（圖2B）。

 圖3. 底物范圍（圖片來源：Science）

接著，作者對底物范圍進行了擴展，各種芳基膦酰二氯與二異戊胺的反應中都具有高水平的對映選擇性（圖3A）。帶有吸電子或給電子取代基芳烴的底物的取代都具有優(yōu)異的對映選擇性（4b-4g）。而己基膦酰二氯僅以26% ee和50%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應的膦酰胺酯。

對映選擇性反應的產(chǎn)物具有兩種不同的離去基團，它們可以被選擇性地取代以獲得多種手性P(V)化合物。首先，作者探索了能夠?qū)κＳ嗟穆冗M行對映特異性取代的親核試劑的范圍（圖3B）。醇鹽、酚鹽、硫醇鹽、去質(zhì)子化氨基甲酸酯和格氏試劑的反應在所有情況下（5a-5h）均提供了具有高水平對映體特異性(es)的所需產(chǎn)物。5d的合成還可通過一鍋法以3 mmol的規(guī)模進行，以95%的產(chǎn)率和92%的ee得到1.11 g產(chǎn)物（圖3D）。

氯化物取代反應的產(chǎn)物可以通過酸介導的二異戊氨基立體反轉(zhuǎn)取代進一步衍生化來合成烷氧基取代的P(V)化合物（圖3C）。用甲醇取代5a-5h產(chǎn)生多種對映體富集的膦酸酯、次膦酸酯和膦酰胺酯（6a-6h），在每種情況下都觀察到幾乎完全的對映體特異性。

圖4. 合成應用（圖片來源：Science）

膦酸硫酯6d與復雜的醇發(fā)生反應，可得到相應的具有高立體特異性（7a-7c）的膦?；锓肿樱▓D4A）。膦酸酯6b被格氏試劑取代了缺電子的芳氧基，產(chǎn)生高度對映體富集的次膦酸酯，這是手性氧化膦的已知前體（圖4B）。將二氯氧膦9置于優(yōu)化條件下可得到膦酰胺酯10，其結(jié)構(gòu)由單晶確證（圖4C），隨后與甲醇反應，接著發(fā)生格氏反應就得到了(+)-SMT022332 (12)，三步總產(chǎn)率43%，ee 值94%。N-烯丙基芐胺在優(yōu)化條件下的取代反應中也具有較高的對映選擇性。氯膦酰胺產(chǎn)物上的芐基和烯丙基均可以依次被取代，可用于合成具有抗癌活性的MMP抑制劑膦酰胺17（圖4E）。二氯氧膦2h與N-烯丙基芐胺有效催化反應生成膦酰胺13，膦酰胺13經(jīng)過三步反應，得到了90% ee的環(huán)狀膦酰胺16，完成了MMP抑制劑17的對映選擇性形式合成。

Nature：較少保護的糖類的位點選擇性、立體控制的糖基化

未保護糖和其他多羥基化親核試劑的選擇性糖基化是合成化學中的一個特別重要的目標，不僅需要在立體化學復雜的環(huán)境中控制形成鍵的立體化學，還要區(qū)分相似的反應性親核位點。化學家通常依賴多步保護基策略來實現(xiàn)糖基化中的位點控制，但效率較低。作者在這里報道了一種使用精確設(shè)計的雙硫脲小分子催化劑對無保護或最少保護的單糖和二糖進行小分子催化劑控制、高度立體和位點選擇性糖基化的新策略。從而實現(xiàn)了多種多功能親核試劑的立體和位點選擇性半乳糖基化和甘露糖基化。動力學和計算研究提供的證據(jù)表明，位點選擇性來自穩(wěn)定催化劑和親核試劑之間的 C-H/π相互作用，類似于糖結(jié)合蛋白中記錄的那些。這項工作表明，高度選擇性的糖基化反應可以通過控制穩(wěn)定的非共價相互作用來實現(xiàn)，這是碳水化合物選擇性功能化的潛在通用策略。

 圖5. 位點選擇性糖基化和催化劑優(yōu)化（圖片來源：Nature）

首先，作者將單糖3a的半乳糖基化作為模型反應，發(fā)現(xiàn)芳基雙硫脲小分子催化劑中的“南芳基” Ar2的具體種類對單糖3a半乳糖基化的位點選擇性（1,2-糖基化 vs 1,3-糖基化）影響很小，而“北芳基”Ar1的種類則對其糖基化反應的位點選擇性具有非常明顯的影響。這表明只有芳基 Ar1吡咯烷酰胺參與親核試劑識別。同時，位點選擇性與芳基 Ar1的電子密度呈正相關(guān)，表明受催化劑取代基的電子特性影響的非共價相互作用可能在控制位點選擇性中起關(guān)鍵作用。當Ar1為5-（N-甲基吲哚基）和Ar2為對氟苯基組合的催化劑具有最大的位點選擇性，可以達到17:1(1,2- vs 1,3-)。

 圖6. 底物范圍（圖片來源：Nature）

接著，作者采用了類似的方法來開發(fā)用于位點選擇性甘露糖基化的催化劑，但這一反應對催化劑 Ar1與 Ar2性質(zhì)的依賴與上述反應相反。觀察到位點選擇性對芳烴 Ar2而不是芳烴 Ar1的變化最敏感。在該條件中，作者選擇了與上述催化劑 Ar1與 Ar2順序相反的催化劑來催化甘露糖基化。有了最佳條件，作者探索了立體選擇性和位點選擇性半乳糖基化和甘露糖基化的底物范圍。單糖如3a-c和含有半乳糖或葡萄糖單元（3d-g，3l-m）的受保護較少的二糖經(jīng)歷了兩種反應，對 C-2羥基具有高選擇性，沒有觀察到過度糖基化。含糖苷的藥物和天然產(chǎn)物(3h-i,3n)也經(jīng)歷了具有較高(1,2)-選擇性的糖基化。位點選擇性對異頭基團的種類不敏感，表明異頭取代基遠離與催化劑的關(guān)鍵相互作用。

 圖7. 線性自由能關(guān)系研究及催化劑優(yōu)化（圖片來源：Nature）

經(jīng)過動力學實驗結(jié)合計算化學，作者初步給出了該反應可能的機理。該催化過程中選擇性的產(chǎn)生很大程度上歸因于C-H/π相互作用。通過量子化學溶劑化計算，表明觀察到的(1,2)-選擇性來自過渡態(tài)穩(wěn)定化。

 圖8. 動力學及計算研究（圖片來源：Nature）

總結(jié)：E. N. Jacobsen教授課題組利用自己發(fā)展的小分子（硫）脲催化劑，分別報道了一種基于氫鍵供體合成手性有機膦化合物的新方法，該方法能實現(xiàn)各種復雜有機膦分子的不對稱合成，且可用于含磷藥物分子的開發(fā)。另一方面，通過改造常用的雙硫脲小分子催化劑實現(xiàn)了在無保護或少保護的情況下對單糖半乳糖基化及甘露糖基化的高區(qū)域選擇性控制，擴展了該方法的底物適用范圍并研究了其反應機理，更廣泛地展示了利用非共價相互作用在小分子催化糖基化中實現(xiàn)高立體和位點控制的可行性

 參考資料https://mp.weixin.qq.com/s/-U9e1UBA65_qTneisnumBA