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2022年6月，浙江大學(xué)藥學(xué)院&智能創(chuàng)新藥物研究院侯廷軍團(tuán)隊(duì)、中南大學(xué)曹東升團(tuán)隊(duì)、華東理工大學(xué)李洪林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表論文“RELATION: A Deep Generative Model for Structure-based De Novo Drug Design”，提出了一種能夠在分子生成過程中考慮到蛋白-配體相互作用的深度學(xué)習(xí)全新藥物設(shè)計(jì)新方法。

為解決目前全新藥物設(shè)計(jì)方法采樣的分子無法同時(shí)兼顧化學(xué)結(jié)構(gòu)的質(zhì)量和對(duì)蛋白親和力，作者同時(shí)使用百萬量級(jí)的分子庫以及蛋白配體集合數(shù)據(jù)對(duì)變分自編碼器進(jìn)行訓(xùn)練，在引入雙向遷移學(xué)習(xí)之后，隱藏層的采樣能夠同時(shí)兼顧生成分子的骨架片段的新穎性以及對(duì)靶標(biāo)蛋白的親和性。作者在方法中還提供了藥效團(tuán)約束生成以及貝葉斯優(yōu)化采樣等模塊，可定制化生成藥效團(tuán)匹配度更高以及對(duì)靶標(biāo)親和力表現(xiàn)更優(yōu)的分子。

圖1 RELATION方法的工作流程圖

在AKT1與CDK2的抑制劑全新設(shè)計(jì)的任務(wù)測(cè)試中，RELATION模型既能生成有效、新穎且多樣的分子，并且能夠保證生成的分子對(duì)靶標(biāo)具有一定的親和力；隨著基于對(duì)接打分的BO采樣以及藥效團(tuán)約束模塊用于RELATION模型，RELATION模型能夠使得生成的分子同時(shí)具有更好的藥效團(tuán)匹配度和對(duì)接表現(xiàn)。結(jié)果表明RELATION模型是一種極具競爭力的深度學(xué)習(xí)全新藥物設(shè)計(jì)模型，有望為先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)提供全新的策略。

浙江大學(xué)藥學(xué)院&智能創(chuàng)新藥物研究院為本論文的第一署名單位，浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生王明陽和騰訊量子實(shí)驗(yàn)室謝昌諭博士為共同第一作者，浙江大學(xué)侯廷軍教授、中南大學(xué)曹東升教授、華東理工大學(xué)李洪林教授為共同通訊作者。

 原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00732

參考資料：http://www.cps.zju.edu.cn/2022/0621/c58891a2596999/page.htm