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亞細胞水平的功能干預(yù)在調(diào)控細胞穩(wěn)態(tài)、改造細胞行為和命運方面起到了重要的作用。溶酶體作為“細胞回收站”，是一種富含水解酶的酸性區(qū)室環(huán)境，參與細胞內(nèi)物質(zhì)降解和回收利用、病原體清除等多種重要的生物過程和活動，也是細胞攝取納米藥物的主要內(nèi)吞途徑。溶酶體中高水解酶活性和酸性環(huán)境嚴重限制了納米藥物的遞送效率，干擾溶酶體環(huán)境和功能是提高納米藥物遞送效率的有效手段之一。DNA是一種滿足精準材料化學創(chuàng)制需求的生物活性大分子，通過序列編程可以實現(xiàn)對特定生物信號分子的精準響應(yīng)。這些特性為細胞內(nèi)環(huán)境和信號分子驅(qū)動的動態(tài)組裝提供了新的思路，在調(diào)控亞細胞水平功能方面展現(xiàn)出獨特的優(yōu)勢。

在這項研究中，團隊針對溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境，設(shè)計合成了具有酸響應(yīng)性的DNA納米框架，通過胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動組裝實現(xiàn)溶酶體干擾。借助于胞嘧啶在酸性條件下的質(zhì)子化過程，富含胞嘧啶的DNA納米框架可以在溶酶體中形成完整的i-motif四鏈體結(jié)構(gòu)，從而組裝成微米級的聚集體。一方面，微米級的聚集體阻礙了溶酶體外排和胞吐過程，具有溶酶體內(nèi)和細胞內(nèi)長時間滯留的效果。另一方面，由于質(zhì)子驅(qū)動組裝過程消耗了溶酶體內(nèi)的氫離子，降低了溶酶體酸度，進而減弱溶酶體內(nèi)部水解酶活性和物質(zhì)的降解程度。這種溶酶體干擾現(xiàn)象可以有效解決基因藥物在遞送過程中極易受到溶酶體微環(huán)境降解的問題，從而提高基因藥物的遞送效率和基因沉默效果。該工作基于精準編程的DNA動態(tài)組裝體系與細胞內(nèi)生物過程的耦合作用，為實現(xiàn)亞細胞水平的功能調(diào)控提供了一種新的研究思路，對于探索生命的化學基礎(chǔ)和納米藥物的開發(fā)具有借鑒意義。

圖1. 胞內(nèi)質(zhì)子驅(qū)動的DNA納米框架組裝干擾溶酶體功能

仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學組裝與智能制造，并用于生命分析和疾病治療。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202207770

參考鏈接：http://chemeng.tju.edu.cn/cn/news;jsessionid=33A4B9F0F46F1030BB14652CC59FF878?type=detail&id=3905