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Nat. Commun.劉聰合作團(tuán)隊(duì)闡釋漸凍人癥關(guān)鍵致病蛋白SOD1淀粉樣聚集的分子機(jī)制
來源：中國科學(xué)院生物與化學(xué)交叉研究中心 2022-06-28
導(dǎo)讀：肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）又稱漸凍人癥，是一類嚴(yán)重危害人類健康且目前無藥可醫(yī)的神經(jīng)退行性疾病。每年的6月21日被定為 “全球漸凍人日”。
ALS的一個(gè)重要病理特征是包括SOD1，F(xiàn)US,以及TDP-43在內(nèi)的多種致病蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中聚集形成淀粉樣纖維沉積，蛋白聚集的形成與ALS疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。上海有機(jī)所交叉中心劉聰課題組長期聚焦ALS關(guān)鍵致病蛋白異常相變及淀粉樣聚集的分子機(jī)制及化學(xué)干預(yù)研究。前期系統(tǒng)研究揭示包括TDP-43及FUS在內(nèi)的多個(gè)ALS致病蛋白相變調(diào)控紊亂的內(nèi)在機(jī)制及在ALS中的致病作用，為理解不同蛋白病理聚集在ALS中的致病作用提供了基礎(chǔ)。近日，劉聰課題組與武漢大學(xué)梁毅課題組合作在Nature Communications在線發(fā)表題為“Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human SOD1 reveals its conformational conversion”的研究成果。在這項(xiàng)研究中，研究人員聚焦ALS的病理蛋白SOD1,通過體外重構(gòu)的方式模擬其病理聚集過程，并運(yùn)用冷凍電鏡解析其形成病理淀粉樣纖維的原子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一類全新的病理纖維結(jié)構(gòu)排列模式。相應(yīng)工作揭示了SOD1通過構(gòu)象變化形成病理纖維聚集的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為深入理解多個(gè)重要ALS家族性突變加速疾病進(jìn)程提供了新的研究思路和視角。SOD1是真核細(xì)胞抵抗活性氧（ROS）的抗氧化應(yīng)激酶系中的重要成員，其主要位于細(xì)胞質(zhì)中。在目前眾多的已知ALS致病蛋白中，SOD1是最早在家族型遺傳ALS中被鑒定出來的。在針對(duì)ALS的長期基礎(chǔ)及臨床研究中，SOD1一直備受關(guān)注。然而，對(duì)于其在病理?xiàng)l件下，如何通過構(gòu)象變化與自組裝從天然生理活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)椴±砭奂瘶?gòu)象？在本領(lǐng)域內(nèi)一直是一個(gè)懸而未決的關(guān)鍵科學(xué)問題。在本工作中，研究人員首先體外通過自聚集實(shí)驗(yàn)重構(gòu)了具有高度均一性的人源SOD1淀粉樣纖維，并發(fā)現(xiàn)體外制備的淀粉樣纖維具有顯著的細(xì)胞毒性，并能有效誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)線粒體形態(tài)及功能的紊亂（圖1）。進(jìn)一步，研究人員運(yùn)用冷凍電鏡技術(shù)在原子水平解析了SOD1淀粉樣纖維高分辨率原子結(jié)構(gòu)（2.95 ?），發(fā)現(xiàn)SOD1纖維由單股原纖維以左手螺旋的方式纏繞而成。纖維核心由其N端的3-55區(qū)域和C端的86-153區(qū)域組成，這兩個(gè)區(qū)域通過Lys36和Asp109之間，His43和Asp101之間以及His46和Glu100之間形成的3對(duì)鹽橋緊密結(jié)合在一起。另外，纖維核心的疏水氨基酸側(cè)鏈向內(nèi)折疊形成5個(gè)疏水空腔，起到了穩(wěn)定淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)的作用。更為重要的是，在SOD1纖維結(jié)構(gòu)中構(gòu)成鹽橋的五個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基（包括: His43、His46、Glu100、Asp101和Asp109）均為ALS家族遺傳的病理突變位點(diǎn)（圖2）。因此本研究為理解家族遺傳突變調(diào)控SOD1蛋白病理聚集提供了新的思路。圖2：SOD1中ALS家族突變在病理纖維及天然構(gòu)象中的分布綜上，本研究在原子水平上首次揭示了SOD1由生理天然構(gòu)象向病理聚集結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的機(jī)制，暗示不同ALS疾病突變體在調(diào)節(jié)SOD1構(gòu)象轉(zhuǎn)化中的重要潛在作用，為基于SOD1病理淀粉樣聚集結(jié)構(gòu)的ALS藥物研發(fā)提供了基礎(chǔ)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-31240-4
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