（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）含有叔碳立體中心的手性二芳基次甲基骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物、生物活性化合物和合成分子中。特別是，含有吲哚或其它雜芳烴的手性偕-二芳基分子是一類具有多種生物學(xué)和藥學(xué)特性的獨(dú)特化合物（Figure 1）。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）近些年，化學(xué)家們已開(kāi)發(fā)出多種構(gòu)建此類化合物的優(yōu)雅方法。其中，金屬卡賓誘導(dǎo)的α-重氮羰基化合物與吲哚的不對(duì)稱C3-H鍵插入反應(yīng)是一種具有吸引力的方法，并且手性Rh(II)、Fe(II)、Pd(II)、Cu(I)和Ir(III)配合物已成功用于該轉(zhuǎn)化（Scheme 1a, eq 1）。最近，也有文獻(xiàn)報(bào)道了有機(jī)催化吲哚和亞砜型葉立德（sulfoxonium ylides）的不對(duì)稱C3-H鍵插入反應(yīng)。然而，上述的反應(yīng)僅獲得對(duì)映體富集的α-(3-吲哚基)-α-芳基乙酸酯。同時(shí)，大多數(shù)例子將底物中的NH鍵進(jìn)行保護(hù)，從而導(dǎo)致額外的脫保護(hù)步驟。此外，由于吲哚的C3-和N1-位固有的親核反應(yīng)性以及對(duì)其反應(yīng)中對(duì)映選擇性的控制難題，導(dǎo)致吲哚的催化不對(duì)稱C2-H鍵官能團(tuán)化反應(yīng)仍有待進(jìn)一步的探索，涉及類卡賓插入（Scheme 1a, eq 2）。基于前期工作的總結(jié)（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 2608.；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 8583.），近日，南方科技大學(xué)徐明華課題組報(bào)道了銠(I)催化未保護(hù)吲哚與芳基乙烯基重氮乙酸酯的位點(diǎn)選擇性、直接C2-H/C3-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)，涉及一種獨(dú)特的區(qū)域?qū)Ｒ恍院蛯?duì)映選擇性。同時(shí)，該策略還可用于含有游離NH鍵的吡咯和其它雜芳烴的不對(duì)稱C-H鍵插入反應(yīng)（Scheme 1b）。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）首先，作者以1與吲哚2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)?shù)孜?/span>1中R為2,4,6-三甲基苯基時(shí)，以[Rh(L4)Cl]2作為催化劑，在DCE溶劑中室溫反應(yīng)3 h，可以99%的收率得到產(chǎn)物3aa，ee為93%，E/Z為96:4。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)未保護(hù)吲哚底物2的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)吲哚底物的苯環(huán)上含有鹵素、吡咯基、甲氧基、甲基等時(shí)，均可順利與1a反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ab-3aj，收率為76-99%，ee為88-97%，E/Z為93:7->99:1。其次，當(dāng)吲哚底物的吡咯環(huán)上含有甲基、苯基時(shí)，也均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ak-3am，收率為92-95%，ee為70-79%，E/Z>99:1。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，3af的碳立體中心的絕對(duì)構(gòu)型為R，C=C鍵的幾何構(gòu)型為E（Figure 2）。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對(duì)重氮酯底物1的范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 3）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的末端烯烴上含有一系列不同電性取代的芳基時(shí)，均可順利與2a反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ba-3ia，收率為84-99%，ee為87-96%，E/Z為76:24->99:1。其中，當(dāng)使用3-氯取代的芳基乙烯基重氮酯時(shí)，E/Z僅為76:24，但收率和對(duì)映選擇性不受影響，如3da。其次，底物1中的末端烯烴取代為萘基、呋喃基、噻吩基時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ja-3ma，收率為93-99%，ee為90-93%，E/Z為95:5->99:1。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）除了未保護(hù)的吲哚底物以外，其它常見(jiàn)雜環(huán)化合物（如吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃等），均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5a-5q，收率為73-99%，ee為95-99%，E/Z為93:7->99:1（Scheme 4）。值得注意的是，上述的策略均獲得C2-位官能團(tuán)化的產(chǎn)物，并與C3-位官能團(tuán)化的產(chǎn)物形成互補(bǔ)，進(jìn)一步體現(xiàn)了反應(yīng)的區(qū)域?qū)Ｒ恍?。然而?-NHBoc取代的苯并噻吩和3-NHTs取代的噻吩底物，具有較差的反應(yīng)性。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 5）。首先，5a經(jīng)Pd/C催化的氫化反應(yīng)可生成4-苯基-4-(1H-吡咯-2-基)丁酸酯6a，收率為95%，ee為97%。6a經(jīng)水解以及分子內(nèi)Friedel-Crafts?；磻?yīng)，可以79%的收率獲得吡咯稠合雙環(huán)化合物6b，ee為95%。在DIBAL-H條件下，5a中的酯基可選擇性地還原成相應(yīng)的醇而不影響雙鍵，獲得73%收率的烯丙醇化合物6d，ee為98%。同樣，6a也可轉(zhuǎn)化為6c，收率為97%，ee為97%。其次，5h經(jīng)氫化與脫保護(hù)過(guò)程，可以69%的收率獲得含有氨基的化合物7a，ee為97%。7a中的氨基可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氯與羥基，且ee不受影響。值得注意的是，通過(guò)該策略還可合成對(duì)映體富集的γ-噻吩基-γ-苯基丁酸酯7d，這是通過(guò)以前非活化噻吩直接C-H官能團(tuán)化反應(yīng)不易實(shí)現(xiàn)的。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 6）。首先，通過(guò)氘標(biāo)記與平行KIE實(shí)驗(yàn)表明，決速步在催化循環(huán)過(guò)程已經(jīng)不再是和吲哚的C-C形成步驟（Schemes 6a-6c）。同時(shí)，通過(guò)原位紅外研究表明，反應(yīng)對(duì)銠-二烯催化劑表現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)，對(duì)重氮化合物1a和吲哚2a均表現(xiàn)出零級(jí)動(dòng)力學(xué)（Scheme 6d）。因此，兩種反應(yīng)物對(duì)金屬類卡賓中間體的形成幾乎沒(méi)有影響，從而表明重氮化合物的分解步驟和吲哚加成步驟都不是決速步驟。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）同時(shí)，通過(guò)相關(guān)的DFT計(jì)算以及相關(guān)KIE實(shí)驗(yàn)研究表明，在C-C加成步驟之后，兩性離子中間體2Rp-A發(fā)生輕微的重排得到3Rp-A，隨后經(jīng)低能壘的質(zhì)子轉(zhuǎn)移，生成中性和五配位Rh(III)-氫化乙烯基中間體4Rp-A，最后經(jīng)還原消除得到主要(R)-產(chǎn)物5Rp-A并再生活性催化劑（Figure 4）。值得注意的是，富電子的吲哚底物可降低C-C加成的能壘，并且還原消除是決速步驟。（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）總結(jié)：南方科技大學(xué)徐明華課題組首次報(bào)道了一種銠(I)/手性二烯催化的簡(jiǎn)單無(wú)保護(hù)吲哚、吡咯及其類似物（如呋喃、噻吩和苯并呋喃）與芳基乙烯基重氮酯的對(duì)映選擇性C-H鍵的官能團(tuán)化反應(yīng)，從而合成了一系列含有二芳基次甲基的α,β-不飽和酯。同時(shí)，通過(guò)微調(diào)吲哚環(huán)上的電子密度，可實(shí)現(xiàn)了游離(NH)-吲哚的C2-H和C3-H位點(diǎn)專一性不對(duì)稱官能團(tuán)化反應(yīng)。機(jī)理和DFT計(jì)算研究表明，富電子的吲哚底物會(huì)降低C-C加成勢(shì)壘，并且還原消除是決速步驟。
文章詳情：
Rhodium(I) Carbene-Promoted Enantioselective C-H Functionalization of Simple Unprotected Indoles, Pyrroles and Heteroanalogues: New Mechanistic Insights
Ming-Hua Xu,Tian-Yi Wang,Xiao-Xuan Chen,Dong-Xing Zhu,Lung Wa Chung
https://doi.org/10.1002/anie.202207008
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