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去泛素化蛋白USP8可以通過泛素-蛋白酶體途徑參與調控機體的蛋白穩(wěn)態(tài)，其剪切突變體常導致多種惡性腫瘤的發(fā)生。然而，USP8蛋白催化口袋寬廣、缺乏明確的作用位點，導致了抑制劑的發(fā)現(xiàn)較為困難，目前僅有少量的分子報道。如何獲得兼具活性及選擇性的USP8抑制劑是近年來研究難點。

李志裕/卞金磊團隊近年來一直致力于對USP8抑制劑的發(fā)現(xiàn)展開研究，并取得扎實研究成果。本研究是在前期工作基礎上，利用虛擬篩選及高通量篩選相結合的方法，從實驗室自建的小分子的化合物庫中發(fā)現(xiàn)了一類具有黃酮母核的苗頭分子，經合理藥物設計及構效關系優(yōu)化獲得候選分子DC-U4106。通過表面等離子共振（SPR）、活性蛋白質表達譜分析（ABPP）等方式證實了候選分子對USP8的抑制活性及選擇性。進一步，研究人員通過分析USP8與腫瘤發(fā)生及發(fā)展的相互作用關聯(lián)，并利用CRISPR/Cas9基因敲除等多種研究技術，證實USP8在乳腺癌細胞株MCF-7中高表達，發(fā)現(xiàn)DC-U4106可以通過USP8-ERα調控途徑參與ER受體的穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)對于克服ER陽性乳腺癌及耐藥型乳腺癌具有指導意義。最后，體內裸鼠移植瘤結果顯示，DC-U4106具有很好的抗腫瘤活性及安全性，同劑量下，該分子的體內活性優(yōu)于上市藥物他莫昔芬。高候選化合物有望成為新型抗乳腺癌治療藥物。

綜上，該研究從分子篩選出發(fā)，以獲取高效、高選擇性的USP8靶向分子為目標，設計得到了一系列結構新穎的小分子抑制劑。最優(yōu)化合物DC-U4106具有良好的體內抗腫瘤效果，本論文研究結果也揭示了USP8與ER陽性乳腺癌之間的發(fā)病關聯(lián)，為相關疾病的治療提供了新的思路。

該工作得到了國家自然科學基金面上項目、江蘇省優(yōu)秀青年基金等項目的支持。

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00013

參考資料：http://yxy.cpu.edu.cn/84/a8/c9344a165032/page.htm