仲烷基硼酸酯作為一類重要的有機(jī)合成中間體，被廣泛應(yīng)用于藥物分子、有機(jī)功能材料和天然產(chǎn)物的合成中，常見(jiàn)應(yīng)用包括非催化立體選擇性單步氧化、胺化、同系化、烯化和芳基化，能夠立體專一性的構(gòu)建碳-碳鍵和碳-鹵鍵。由于Pd復(fù)合物的影響，關(guān)于Pd-催化仲烷基硼酸酯的立體定向交叉偶聯(lián)反應(yīng)很少，僅有Biscoe和Sigman及 Burke曾分別通過(guò)三氟硼酸鹽和硼酸實(shí)現(xiàn)過(guò)仲非環(huán)狀烷基硼酸酯的立體專一性轉(zhuǎn)化。相比于Pd復(fù)合物，Cu復(fù)合物具有優(yōu)異的親電反應(yīng)活性，但迄今為止，Cu-催化仲烷基硼酸酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍未有相關(guān)報(bào)道。雖然Cu-催化硼酸酯的交叉偶聯(lián)能夠通過(guò)特定的官能團(tuán)化底物實(shí)現(xiàn)，但如果想實(shí)現(xiàn)Cu催化簡(jiǎn)單烷基硼酸酯的交叉偶聯(lián)，可能需要通過(guò)活化劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的，該活化劑能夠使硼酸酯烷基更加富電子，且不參與金屬轉(zhuǎn)移（Scheme 1a）。最近，Giri課題組報(bào)道了一系列9-BBN硼試劑能夠?qū)崿F(xiàn)Cu-催化的交叉偶聯(lián)（Scheme 1b）。近日，波士頓學(xué)院的James P. Morken教授課題組報(bào)道了Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應(yīng)，成功實(shí)現(xiàn)了多種復(fù)雜結(jié)構(gòu)單元的合成。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
基于計(jì)算結(jié)果，作者以商業(yè)可得的烷基鋰為活化劑來(lái)研究Cu-催化的仲烷基硼酸酯交叉偶聯(lián)反應(yīng)，并以二級(jí)硼酸酯（1）作為模型底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。首先，作者以t-BuLi為活化劑和Cu CN為催化劑，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)能以90%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，且對(duì)映選擇性大于98%。接著，作者在相同反應(yīng)條件下，將催化劑換成CuCl和CuBr時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)僅以41%-45%的分離產(chǎn)率得到產(chǎn)物3，且立體選擇性略有下降。然后，作者繼續(xù)對(duì)活化劑進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)將t-BuLi替換成s-BuLi時(shí)，雖保持立體選擇性，但反應(yīng)產(chǎn)率僅為29%，而以n-BuLi、PhLi、LiNEt2、Li HMDS和LiTMP為活化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎不發(fā)生（< 5%）。經(jīng)過(guò)篩選，作者確定了CuCN為催化劑（20 mol％）、t-BuLi（1.0 eq.）為活化劑和THF為溶劑的反應(yīng)條件。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者考察了仲烷基硼酸酯與炔基、烯烴和聯(lián)烯底物的反應(yīng)情況（Table 2）。結(jié)果顯示，當(dāng)保持硼酸酯不變時(shí)，炔基帶有苯乙基、環(huán)丙基、對(duì)三氟基苯基、環(huán)己烯和TMS等取代基時(shí)，反應(yīng)均能以83%-91%的分離產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，且均具有良好的立體選擇性（4-8）。此外，作者將R1取代基固定為苯基，反應(yīng)不僅能夠耐受帶有各種取代基的烯基溴底物（10-16），還能夠耐受烷基、雙鍵、鹵素和苯基取代的聯(lián)烯底物（17-21）。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）接下來(lái)，作者考察了β-鹵素烯酮和酰氯底物的官能團(tuán)兼容性（Table 3）。首先，作者探討了β-鹵素烯酮底物的適用性。結(jié)果顯示，無(wú)論是環(huán)狀烯酮（24-25, 27, 29-31），還是非環(huán)狀烯酮（26, 28），反應(yīng)均能以良好的分離產(chǎn)率（32%-88%）和優(yōu)異的立體選擇性（> 91% es值）得到目標(biāo)產(chǎn)物。接下來(lái)，作者將R1和R2固定不變，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不僅適用于多種不飽和取代酰氯（32-33, 35-36），同樣適用于烷基取代酰氯（39, 42-43），能以73%-99%的產(chǎn)率得到偶聯(lián)產(chǎn)物，且均具有良好的立體選擇性。此外，反應(yīng)還能夠耐受多種不同取代基的硼酸酯底物，以良好的產(chǎn)率（78%-95%）和高對(duì)映選擇性（> 98%）得到目標(biāo)產(chǎn)物（34, 37-38, 40-41）。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）為了進(jìn)一步拓展該反應(yīng)的應(yīng)用，作者探討了是否能夠通過(guò)苯甲酰氧氨基底物與仲烷基硼酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建手性胺化合物（Table 4）。結(jié)果顯示，無(wú)論是非環(huán)狀硼酸酯（44, 47-49, 51-52），還是環(huán)狀硼酸酯（46, 50, 53），反應(yīng)均能以良好的分離產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性得到二級(jí)胺或三級(jí)胺手性產(chǎn)物。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者對(duì)該反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，作者以4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丁烯為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)以59%的產(chǎn)率和95:5的er值得到仲烷基硼酸酯54。然后，利用Cu-催化仲烷基硼酸酯與3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的偶聯(lián)反應(yīng)，成功得到手性偶聯(lián)產(chǎn)物55。關(guān)鍵中間體55經(jīng)羰基還原和分子內(nèi)芳香取代兩步反應(yīng)成功合成HIV-1抑制劑56（Scheme 2a）。最后，作者以2-硼酸酯丁基苯為底物，在最優(yōu)條件下，以86%的產(chǎn)率和>98% es值成功實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的克級(jí)規(guī)模合成（Scheme 2b）。實(shí)用性研究說(shuō)明了偶聯(lián)產(chǎn)物可以作為中間體來(lái)合成其他結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步證明了該合成方法的實(shí)用價(jià)值。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733.
總結(jié)：波士頓學(xué)院的James P. Morken教授課題組報(bào)道了一類Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)不僅條件溫和、官能團(tuán)兼容性好以及立體選擇性高，且偶聯(lián)產(chǎn)物可通過(guò)反應(yīng)合成多種復(fù)雜結(jié)構(gòu)單元，在藥物化學(xué)和有機(jī)合成中具有實(shí)用性。文獻(xiàn)詳情：
[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733.
[2] Brown, H. C.; Snyder, C.; Subba Rao, B. C.; et al. Organoboranes for synthesis: Oxidation of organoboranes with alkaline hydrogen peroxide as a convenient route for the cis-hydration of alkenes via hydroboration. Tetrahedron,1986, 42, 5505-5510.
[3] Bonet, A.; Odachowski, M.; Leonori, D.; Essafi, S.; et al.Enantiospecific sp2-sp3 Coupling of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Nature Chem.2014, 6, 584-589.
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c04037
長(zhǎng)按或掃碼左側(cè)二維碼查看原文
在線客服
快速發(fā)布
我的店鋪
我的化學(xué)加
我的消息
我要充值
回到頂部
