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PNAS：山大孫金鵬、于曉團(tuán)隊(duì)揭示GPBAR偏好性配體差異調(diào)控非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞惡性表型的新機(jī)制
來源：山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院 2022-07-26
導(dǎo)讀：7月16日，孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)、于曉教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合山東大學(xué)第二附屬醫(yī)院杜魯濤教授、浙江大學(xué)張巖教授共同在PNAS雜志上（中科院JCR期刊一區(qū)，5年IF=12.291）在線發(fā)表了最新的研究成果“Structural basis and molecular mechanism of biased GPBAR signaling in regulating NSCLC cell growth via YAP activity”的研究論文。山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊帆教授，博士研究生馬麗娟、吳襄和浙江大學(xué)毛春友研究員為共同第一作者，孫金鵬教授、于曉教授、張鵬舉教授、張巖教授和杜魯濤教授為共同通訊作者，山東大學(xué)為第一作者單位和通訊作者單位。
作為“肝臟-膽汁酸-微生物-器官”軸的核心組分，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體 (G protein-coupled bile acid receptor, GPBAR) 不僅參與調(diào)控機(jī)體膽汁酸代謝、炎癥反應(yīng)、糖脂代謝等多種生命活動(dòng)，而且與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但是目前GPBAR在非小細(xì)胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 中的作用及機(jī)制尚不清楚，尤其是不同配體驅(qū)動(dòng)的GPBAR活化對(duì)NSCLC的調(diào)控作用國內(nèi)外報(bào)道甚少。前期，孫金鵬教授和于曉教授研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地解析了GPBAR的配體識(shí)別激活機(jī)制，揭示了膽汁酸受體偏好性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，這些研究對(duì)理解膽汁酸與GPBAR的生理功能，以及靶向該受體的新藥研發(fā)起到了推動(dòng)作用 (Nature 2020)。延續(xù)以上工作，在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示了INT-777和R399驅(qū)動(dòng)的GPBAR偏好性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (Gs vs. β-arrestin) 差異性調(diào)控YAP活性，從而影響NSCLC惡性表型的分子機(jī)制，解析了R399激活GPBAR偏好β-arrestin 1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，為開發(fā)高效低毒的GPBAR靶向藥物提供重要線索和思路。圖1 INT-777和R399通過偏好性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)雙向調(diào)控YAP通路和NSCLC細(xì)胞惡性表型孫金鵬教授團(tuán)隊(duì)主要從事膜受體G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 的相關(guān)研究，聚焦于GPCR功能多樣的細(xì)胞機(jī)制以及針對(duì)GPCR的藥物發(fā)展，發(fā)展了Arrestin所介導(dǎo)的GPCR偏向性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥理學(xué)理論，創(chuàng)新性地提出了GPCR磷酸化編碼的“笛子模型”(Nature Commun 2015，2021, PNAS 2021)，進(jìn)一步揭示了磷酸化編碼別構(gòu)調(diào)控SH3蛋白的多聚脯氨酸碼頭分選及別構(gòu)建調(diào)控機(jī)制 (Nature Chem Biol 2018; Nat. Commun 2021)，以及證明了配體依賴的受體7次跨膜核心對(duì)Arrestin功能的指導(dǎo) (Nature Commun 2020，F(xiàn)aculty 1000專題評(píng)論)；闡明了多個(gè)GPCRs對(duì)胰島功能，糖代謝和體外組織再造的調(diào)控作用，為進(jìn)一步靶向GPCR偏向性信號(hào)途徑的藥物設(shè)計(jì)提供了指導(dǎo) (Biol Psychiatry 2017，Diabetologia 2014，Br J Pharmacol 2015)；闡明了快樂激素多巴胺受體以及肝腸軸樞紐膽汁酸受體識(shí)別其內(nèi)源性配體，以及偏好性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及癢覺感知的分子機(jī)制 (Nature 2020，2021a，2021b，Nature 2022b, Cell 2021) 等。于曉教授團(tuán)隊(duì)長期聚焦于胰島穩(wěn)態(tài)的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制，闡明了跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)胰島β細(xì)胞分泌功能及胰島穩(wěn)態(tài)的精確調(diào)控機(jī)制，包括GPCR下游偏好性信號(hào)途徑和第二信使的信號(hào)時(shí)序等（Cell Metabolism 2022, Nature 2020，EMBO Reports 2021，eLife 2018，Nature Commun 2021）；揭示了胰島中δ-β細(xì)胞環(huán)路在胰島穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用（J Clin Invest. 2017，Cell Discov. 2020，Cell Death Dis. 2018）；開發(fā)了選擇性調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體和PEST磷酸酶亞家族活力來對(duì)胰島穩(wěn)態(tài)失衡發(fā)展新的干預(yù)策略（Cell 2021，PNAS 2021，Cell Research 2014，Cell Reports 2016）等。
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