常染色體顯性遺傳多囊腎病（ADPKD）是最常見(jiàn)的單基因遺傳性腎臟疾病。ADPKD的特征是雙側(cè)腎臟中多發(fā)性囊腫的發(fā)展和擴(kuò)大，這些囊腫壓迫正常實(shí)質(zhì)并逐漸損害腎功能。V2受體拮抗劑Tolvaptan是FDA唯一批準(zhǔn)用于治療ADPKD的藥物，但Tolvaptan因其肝毒性受到“黑框警告”，因此需要開(kāi)發(fā)新的V2受體拮抗劑來(lái)滿足未來(lái)的醫(yī)療需求。近日，徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟教授團(tuán)隊(duì)以封面文章形式在Journal of Medicinal Chemistry （TOP期刊，IF 8.036）發(fā)表題為Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease的研究。該研究設(shè)計(jì)合成了一系列新型苯并二氮?類(lèi)V2受體配體化合物，并成功篩選出體內(nèi)、體外活性俱佳的化合物。圖1.新型苯并二氮?類(lèi)化合物設(shè)計(jì)思路本工作參考Tolvaptan和Satavaptan的骨架結(jié)構(gòu)，采用分子拼接的方式，以苯并二氮?環(huán)取代Tolvaptan的苯并氮?環(huán)，改變苯并二氮?環(huán)上的聯(lián)芳酰胺片段，以及優(yōu)化苯并二氮?環(huán)5位的烷基胺側(cè)鏈及其碳鏈長(zhǎng)度，設(shè)計(jì)并合成了一系列新型V2受體拮抗劑。其中化合物25表現(xiàn)出優(yōu)異的V2受體親和活性以及cAMP抑制活性。利用ADPKD體外和體內(nèi)模型，研究者發(fā)現(xiàn)在MDCK囊泡模型中，化合物25對(duì)囊泡的形成和生長(zhǎng)具有顯著的抑制效果，且該抑制效果與Tolvaptan相似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎腎模型和Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25對(duì)腎囊腫的形成和發(fā)展均表現(xiàn)出與Tolvaptan相似或更優(yōu)的抑制效果。圖2.化合物25在體內(nèi)模型中表現(xiàn)出更優(yōu)異的抑制效果值得注意的是，在體外模型中，化合物25的治療效果與Tolvaptan相似。然而，在Pkd1flox/flox小鼠模型中，化合物25卻表現(xiàn)出更好的療效。對(duì)此，研究人員進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示化合物25的腎臟暴露量高于Tolvaptan，這與體內(nèi)模型中觀察到的結(jié)果一致。此外，在目前的實(shí)驗(yàn)條件下，研究人員并未檢測(cè)到化合物25具有明顯的肝毒性，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果僅代表對(duì)急性肝損傷的短期評(píng)估?？傮w而言，研究結(jié)果表明化合物25具有治療ADPKD的潛力。徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟教授、朱旭教授以及徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院王軍起教授為本文的共同通訊作者。徐州醫(yī)科大學(xué)曹旭東老師、研究生王鵬及袁昊星為共同第一作者。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、江蘇省高等學(xué)校自然科學(xué)基金、徐州市科技項(xiàng)目、徐州醫(yī)科大學(xué)青年基金等經(jīng)費(fèi)的支持。論文信息：
Cao X, Wang P, Yuan H, Zhang H, He Y, Fu K, Fang Q, Liu H, Su L, Yin L, Xu P, Xie Y, Xiong X, Wang J, Zhu X, Guo D. Benzodiazepine Derivatives as Potent Vasopressin V2 Receptor Antagonists for the Treatment of Autosomal Dominant Kidney Disease. J. Med. Chem. 2022, 65, 13, 9295–9311.
論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00567
參考資料：https://yxx.xzhmu.edu.cn/info/1093/2468.htm
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