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神經(jīng)激肽（neurokinin）是分布在哺乳動物中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的一類神經(jīng)肽，在炎癥、疼痛傷害感受、平滑肌收縮、上皮細胞分泌和增殖中起重要作用。神經(jīng)激肽受體分為NK1R，NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor，NK1R；neurokinin 2 receptor，NK2R；neurokinin 3 receptor，NK3R)三種亞型。其中，內(nèi)源性神經(jīng)肽神經(jīng)激肽A (neurokinin A，NKA)主要激活神經(jīng)激肽NK2受體，物質(zhì)P (substance P，SP)和神經(jīng)激肽B (NKB)分別偏向性激活神經(jīng)激肽NK1R和NK3R。長期以來，NK2R一直被報道為治療多種疾病的藥物靶點，包括哮喘、抑郁癥、焦慮癥和腸易激綜合征(IBS)。然而，NKA對NK2R的激活機制仍不明確，這限制了針對NK2R的藥物開發(fā)。

2022年7月26日，中國科學院上海藥物研究所徐華強/尹萬超團隊聯(lián)合中國科學技術(shù)大學田長麟/石攀團隊，共同在Cell Discovery發(fā)表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”，取得了神經(jīng)激肽受體結(jié)構(gòu)和功能領(lǐng)域又一突破性進展，成功解析了神經(jīng)激肽受體NK2R與下游蛋白G_q的復合物冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，揭示了內(nèi)源性配體NKA選擇性識別NK2R亞型的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，闡明了神經(jīng)激肽受體家族的獨特的激活機制。

聯(lián)合團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)對內(nèi)源性配體NKA激活神經(jīng)激肽受體NK2R形成的G_q復合物進行了結(jié)構(gòu)重塑（圖1a-b），最終解析了在內(nèi)源性多肽配體NKA激活狀態(tài)下與G_q蛋白結(jié)合的復合物結(jié)構(gòu)，分辨率為2.7埃。將解析的神經(jīng)激肽受體NK2R-G_q/ NKA與已報道的NK1R-G_q/SP以及其他A類GPCR復合物結(jié)構(gòu)進行比較，聯(lián)合團隊發(fā)現(xiàn)NKA的N-末端是神經(jīng)激肽受體特異性的關(guān)鍵區(qū)域（圖1c-h）；此外，與其他多肽激活的A類GPCR受體不同，聯(lián)合團隊觀察到TM7的保內(nèi)段仍舊是保持非激活構(gòu)象的結(jié)構(gòu)特征，這被認為是神經(jīng)激肽受體家族的獨特激活機制。

圖1：a-b，為解析內(nèi)源性配體NKA激活神經(jīng)激肽受體NK2R形成的G_q復合物結(jié)構(gòu)；c-f，為NKA與受體NK2R的相互作用特征；g-h，為受體NK2R的NKA結(jié)合口袋附近的突變激活實驗。

該成果不僅揭示了內(nèi)源性神經(jīng)激肽NKA激活神經(jīng)激肽受體NK2R的結(jié)構(gòu)特征，還闡述了內(nèi)源性神經(jīng)激肽對受體亞型選擇性的分子機制。這些神經(jīng)激肽的研究豐富了學界對神經(jīng)激肽系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能認識，并為治療哮喘、抑郁癥、焦慮癥和腸易激綜合征(IBS)等疾病的藥物開發(fā)提供了重要的理論和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

論文的第一作者包括中國科學技術(shù)大學博士生孫文靜，以及上海藥物所袁青寧。上海藥物研究所徐華強研究員、尹萬超研究員，以及中國科學技術(shù)大學田長麟教授和石攀副教授為共同通訊作者。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00437-8

參考資料：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202207/t20220729_6495075.html