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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

Drak2（DAP激酶相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)蛋白激酶2）是一種參與調(diào)節(jié)不適當(dāng)T細(xì)胞活化的信號(hào)分子。它的抑制作用可促進(jìn)小鼠對(duì)自身免疫的抵抗力，同時(shí)不會(huì)削弱它們對(duì)病毒和細(xì)菌感染的免疫反應(yīng)。由于Drak2在腫瘤發(fā)生中沒有作用，它可能是一種選擇性和有前途的藥物靶點(diǎn)，可對(duì)抗自身免疫性疾病，且不會(huì)增加病毒/細(xì)菌感染或腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。然而，小分子Drak2抑制劑仍非常稀缺。2019年，化學(xué)家們從Alstonia Scholaris中分離出一種新型單萜吲哚生物堿alstonlarsine A（1），并在微摩爾范圍內(nèi)具有Drak2抑制活性（Figure 1）。其中，alstonlarsine A（1）具有9-氮雜三環(huán)[4.3.1.0]癸烷骨架以及五個(gè)手性中心（其中兩個(gè)是季碳手性中心）。近日，貝爾格萊德大學(xué)Zorana Ferjancic與Filip Bihelovic團(tuán)隊(duì)報(bào)道了(+)-alstonlarsine A（1）的對(duì)映選擇性全合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者對(duì)(+)-alstonlarsine A（1）進(jìn)行了逆合成分析（Scheme 1）。(+)-alstonlarsine A（1）可通過烯胺衍生物2經(jīng)分子內(nèi)的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)生成。同時(shí)，三環(huán)仲胺3與乙醛的縮合可原位生成烯胺衍生物2，從而引發(fā)分子內(nèi)反電子需求（inverse-electron-demand）的去芳構(gòu)化Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)。作者認(rèn)為，通過多米諾串聯(lián)反應(yīng)可一步構(gòu)建(+)-alstonlarsine A（1）中的兩個(gè)新環(huán)、一個(gè)C-N鍵、兩個(gè)C-C鍵和三個(gè)新的手性中心。三環(huán)仲胺3中的環(huán)庚烯單元，可通過吲哚衍生物5的C₍₂₎-H鍵官能團(tuán)化以及隨后分子內(nèi) Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反應(yīng)合成。具有季碳手性中心的吲哚衍生物5，可通過光學(xué)純的β-高色氨酸（β-homotryptophan）衍生物6經(jīng)非對(duì)映選擇性烷基化/aldol加成反應(yīng)獲得。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根據(jù)β-氨基酸衍生物進(jìn)行非對(duì)映選擇性α-烷基化的相關(guān)研究，作者認(rèn)為N-Tosyl-β-高色氨酸甲酯（6-Ts）是α-烷基化/aldol加成串聯(lián)過程的有效底物。雖然，6-Ts可在茍刻條件下（LDA、HMPA、MeI）順利進(jìn)行α-甲基化反應(yīng)，但隨后6-Me-Ts與乙醛進(jìn)行aldol反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)失?。⊿cheme 2, part A）。經(jīng)過大量的研究后發(fā)現(xiàn)，此類反應(yīng)需使用一些不易進(jìn)行β-消除且空間要求較低的底物，如高色氨酸β-內(nèi)酰胺衍生物7（Scheme 2, part B）。底物7可在較溫和的條件下順利進(jìn)行甲基化反應(yīng)，以幾乎定量的收率獲得甲基化中間體8。中間體8可與乙醛進(jìn)行aldol反應(yīng)，生成具有季碳手性中心的中間體9，且具有出色的非對(duì)映選擇性。隨后，中間體9中的羥基保護(hù)以及N-保護(hù)基的交換后，可獲得克級(jí)中間體11。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者開始對(duì)吲哚環(huán)的官能團(tuán)化反應(yīng)進(jìn)行了研究（Scheme 3）。作者認(rèn)為，在吲哚衍生物C-2位引入膦?；宜狨ィ╬hosphonoacetate）單元，再通過分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)七元環(huán)的構(gòu)建。鑒于從重氮丙二酸二甲酯衍生的銅-卡賓類化合物形式插入C-H鍵的相關(guān)報(bào)道，作者認(rèn)為重氮膦?；宜狨?yīng)可進(jìn)行相似的轉(zhuǎn)化。研究表明，Cu(acac)₂催化3-取代吲哚12與重氮膦?；宜狨?strong style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">13反應(yīng)時(shí)，可獲得預(yù)期的C-2官能團(tuán)化化合物14。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，（1）游離吲哚氮底物比N-烷基化底物反應(yīng)更快，并以良好的收率形成相應(yīng)的產(chǎn)物（14a、14d、14f、14g）；（2）缺電子的N-Boc吲哚衍生物未發(fā)生反應(yīng)；（3）吲哚環(huán)的C-3位含有空間位阻較大的取代基，可防止C₍₂₎-H鍵的插入，僅獲得N-H鍵插入的化合物15c。此外，在對(duì)分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)研究后發(fā)現(xiàn)，在LiBr/Et₃N條件下，14d-14g衍生的醛，均可順利進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，從而有效地構(gòu)建了六-八環(huán)中間體16d-16g。值得注意的是，該策略是首次將HWE反應(yīng)用于環(huán)庚烯并[b]吲哚骨架的構(gòu)建。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

因此，吲哚衍生物11在銅-卡賓插入條件下，可區(qū)域選擇性獲得膦酸酯中間體17（4.5 g，83%的收率）。中間體17中的β-內(nèi)酰胺單元經(jīng)還原斷裂可生成一級(jí)醇中間體18，經(jīng)IBX氧化，可獲得醛中間體19。中間體19經(jīng)分子內(nèi) Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，可獲得關(guān)鍵的三環(huán)中間體20（大于2 g）。中間體20中經(jīng)吲哚單元N-H鍵的保護(hù)以及N-甲基化后，可獲得中間體21。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在酸性條件下，中間體21中的兩個(gè)Boc基團(tuán)脫保護(hù)后，可獲得胺中間體22，從而為關(guān)鍵的多米諾串聯(lián)反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)（Scheme 5）。中間體22與乙醛反應(yīng)，可原位生成烯胺中間體23。中間體23可順利進(jìn)行（形式）分子內(nèi)去芳構(gòu)化Diels-Alder環(huán)加成，獲得五環(huán)中間體24。值得注意的是，通過該多米諾串聯(lián)反應(yīng)，可在一步過程中實(shí)現(xiàn)一個(gè)C-N鍵、兩個(gè)C-C鍵、三個(gè)手性中心以及五環(huán)骨架的兩個(gè)環(huán)的構(gòu)建。最后，通過大量條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，中間體24使用LiAlH₄還原時(shí)，在NaH存在下，可選擇性去除乙酸酯基團(tuán)，獲得一級(jí)醇中間體25。中間體25在Corey-Kim條件下進(jìn)行氧化，從而完成了(+)-alstonlarsine A（1）的不對(duì)稱全合成。合成產(chǎn)物（160 mg）的所有譜圖數(shù)據(jù)與分離的(+)-alstonlarsine A（1）的譜圖數(shù)據(jù)一致。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)：

貝爾格萊德大學(xué)Zorana Ferjancic與Filip Bihelovic團(tuán)隊(duì)報(bào)道了(+)-alstonlarsine A（1）的對(duì)映選擇性全合成，涉及關(guān)鍵的多米諾串聯(lián)過程（原位形成烯胺/Diels-Alder反應(yīng)），可在一步過程中實(shí)現(xiàn)一個(gè)C-N鍵、兩個(gè)C-C鍵、三個(gè)手性中心以及五環(huán)骨架的兩個(gè)環(huán)的構(gòu)建。此外，通過將吲哚衍生物C₍₂₎-H鍵的官能團(tuán)化與分子內(nèi)Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)了環(huán)庚烯并[b]吲哚骨架的構(gòu)建，并可用于其它吲哚并六-八元環(huán)的稠合三環(huán)骨架的構(gòu)建。